Estudios observacionales longitudinales han analizado la relación entre los niveles de magnesio y la enfermedad cardiovascular (ECV), y algunos hallazgos resultan contradictorios. El objetivo de esta revisión sistemática es identificar si existe una asociación inversa entre los niveles de magnesio en sangre y el riesgo de ECV, aportando información actualizada a otros metanálisis anteriormente realizados.
MétodosSe realizó una revisión sistemática de estudios observacionales longitudinales publicados hasta febrero de 2020 utilizando las bases de datos PubMed y Scopus. Se incluyeron un total de 20 artículos (17 de cohortes y 3 de casos y controles) realizados en individuos sanos que midieran la asociación entre el magnesio sanguíneo y la ECV. Se calcularon los riesgos relativos (RR) de cada grupo además del RR combinado usando modelos de efectos fijos y efectos aleatorios. Según el resultado de la heterogeneidad entre estudios, se optó por un modelo u otro.
ResultadosEl metanálisis incluyó a 345.382 participantes y 18.007 eventos de incidencia y mortalidad cardiovascular. El RR combinado final para niveles altos, en comparación con niveles bajos de magnesio, fue de 0,76 (IC95%, 0,68-0,84) según el modelo de efectos aleatorios (I2=63,1%).
ConclusionesSe encontró una asociación inversa entre los niveles de magnesio en sangre y el riesgo de incidencia y mortalidad cardiovascular. Se precisan futuros ensayos clínicos aleatorizados para demostrar una relación de causalidad.
Observational longitudinal studies have analyzed the association between magnesium and cardiovascular disease (CVD), leading to conflicting results. The main aim of this systematic review and meta-analysis is to identify the inverse association between blood Mg levels and CVD risk, contributing to add updated information to previous meta-analyses.
MethodsA systematic review of observational studies published up to February 2020 was carried out through PubMed and Scopus databases. A total of 20 studies were included (17 cohorts studies, and 3 case-control studies) performed on healthy subjects, measuring the association between blood Mg and CVD. A pooled relative risk (RR) for each group of studies as well as a pooled RR for all the studies were estimated with fixed and random effect models. Depending on the heterogeneity result, fixed or random effect models were used.
ResultsA total of 345,382 participants and 18,007 CVD incidence and cardiovascular mortality events were included in the meta-analysis. The final pooled RR was 0.76 (95%CI, 0.68-0.84) for higher Mg levels compared to lower levels according to random effects model (I2=63.1%).
ConclusionsAn inverse association between blood magnesium levels and the risk of incident CVD and cardiovascular mortality was found. Further randomized clinical trials should be performed in order to obtain a causal relationship.
El magnesio es el cuarto mineral más abundante en el organismo, después del sodio, del calcio y del potasio. Funciona como cofactor en más de 300 sistemas enzimáticos celulares y tiene un papel importante en la homeostasis cardiovascular1. A pesar de ser el cuarto mineral en frecuencia, su deficiencia condiciona la correcta modulación de otros cationes, y actúa como electrólito clave para el paso de iones al interior o al exterior celular. Debido a su acción directa sobre los canales de calcio y potasio, regula su entrada a las células miocárdicas2. La literatura científica ha identificado al magnesio como un importante regulador metabólico y circulatorio, ya que parece tener efectos beneficiosos sobre el endotelio vascular, los procesos inflamatorios y el estrés oxidativo, además de inhibir la función plaquetaria y aumentar la sensibilidad insulínica1,3-5.
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) suponen la primera causa de muerte en el mundo. Según los datos de la Organización Mundial de la Salud, en 2016 se estimaron 41 millones de muertes, de las cuales 17,7 millones fueron atribuidas a ECV, lo que supuso un 31% de todas las muertes en el mundo, incluidas 7,4 millones por cardiopatía coronaria y 6,7 millones por accidente cerebrovascular (ACV)6.
Con objeto de conocer la posible relación entre los niveles de magnesio y la ECV se han realizado múltiples estudios, con resultados que no arrojan un nivel suficiente de evidencia científica. En 2013 se publicaron dos metanálisis de estudios prospectivos que demostraron una relación inversa entre los niveles de magnesio y el riesgo de ECV7,8; posteriormente, en 2017, otro metanálisis sugirió una asociación inversa entre la concentración de magnesio y la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial (HTA) y la diabetes mellitus (DM)9.
El objetivo de este estudio es analizar si existe una asociación inversa entre los niveles de magnesio en sangre (suero y plasma) y el riesgo de ECV primaria mediante una revisión sistemática y metanálisis actualizados de estudios observacionales longitudinales publicados hasta febrero de 2020.
MétodosCriterios de inclusión y exclusiónLa inclusión de los estudios se hizo acorde al cumplimiento de los siguientes criterios:
- a)
Trabajos en inglés o en español.
- b)
Estudios observacionales longitudinales (cohortes o casos y controles).
- c)
Medición de magnesio en suero o plasma.
- d)
Estudios en humanos.
- e)
Estudios cuyo desenlace final fue la incidencia o la mortalidad cardiovascular primaria: enfermedad coronaria, infarto de miocardio, ACV, fallo cardiaco, insuficiencia cardiaca o muerte súbita.
- f)
Participantes pertenecientes a población sana
Se excluyeron del presente estudio todos los trabajos que no cumpliesen alguno de los criterios de inclusión anteriores.
Búsqueda e identificación de estudiosLos estudios de esta revisión sistemática y metanálisis se identificaron a través de dos bases de datos: PubMed y Scopus. Para la realización de este trabajo se siguieron las indicaciones de la guía Meta-Analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE). La estrategia de búsqueda a través de ambas bases de datos para identificar los artículos de preferencia se hizo usando las siguientes cadenas de palabras clave:
- •
PubMed: (serum magnesium[MeSH Terms]) AND (cardiovascular disease[MeSH Terms] OR heart disease[MeSH Terms] OR coronary heart disease[MeSH Terms] OR stroke[MeSH Terms] OR myocardial infarction[MeSH Terms]) AND Humans[Mesh] AND (English[lang] OR Spanish[lang])
- •
Scopus: KEY(serum AND magnesium) AND (KEY(cardiovascular AND disease) OR KEY(myocardial AND infarction) OR (stroke) OR (coronary AND heart AND disease)) AND (EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Animals”) OR EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Rat”) OR EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Animal Experiment”) OR EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Animal”) OR EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Animal Model”) OR EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Animal Tissue”) OR EXCLUDE (EXACTKEYWORD, “Rats”)) AND (EXCLUDE (DOCTYPE, “re”))
Para cada estudio se obtuvieron los siguientes datos: autor; año de publicación; población de estudio; edad promedio de los participantes; país donde se realizó el estudio; tipo de estudio; intervalo de tiempo de inscripción y duración del estudio; número de eventos en expuestos (niveles altos de magnesio) y en no expuestos (niveles bajos de magnesio); concentraciones de magnesio en plasma o en suero y cuantiles comparados; número total de casos; medida de exposición: magnesio en suero o en plasma; desenlace (ECV primaria); número de casos separados por incidencia o mortalidad; medida de asociación: odds ratio, riesgo relativo (RR) o hazard ratio (HR) obtenida por el modelo ajustado por el mayor número de covariables.
Síntesis y análisis de los datosPara el análisis de los datos se separó a los estudios en cohortes y casos y controles, considerando el RR como medida de asociación común. Se consideró el RR para cada estudio como el riesgo de ECV al comparar los niveles altos de magnesio (expuestos) con los niveles más bajos de magnesio recogidos en el estudio (grupo de referencia). Para el cálculo de los RR combinados en cada subgrupo y el RR combinado del total de estudios se usaron modelos de efectos fijos y modelos de efectos aleatorios, eligiéndose el más adecuado según el resultado de la heterogeneidad obtenida a través del estadistico I2 y el test Q de Cochrane. El análisis de los datos se realizó con el software Stata 15.1.
ResultadosSelección de los estudiosComo se observa en el diagrama de flujo (fig. 1), se encontraron 701 artículos en PubMed y 226 artículos en Scopus. En PubMed se descartaron 686 estudios por título/abstract por los siguientes motivos: 484 no tenían relación con el tema objeto de estudio; 60 midieron el magnesio en suero en pacientes con ECV previa; en 44 estudios el desenlace final no era un evento o muerte por ECV primaria; 34 eran trabajos de revisión; 25 trabajos fueron en pacientes con enfermedad crónica previa o en diálisis; en 15 estudios se midió el magnesio tras la colocación de stents con aleaciones de magnesio; 16 estudios se realizaron en embarazadas con estados hipertensivos, y en 7 estudios se midió únicamente el magnesio dietético.
En Scopus se descartaron 217 artículos por título/abstract por los siguientes motivos: 144 artículos no tenían relación con el tema; 41 artículos medían el magnesio en suero pero el desenlace final no era incidencia o mortalidad cardiovascular; 12 artículos analizaban el magnesio dietético y ECV; 10 eran estudios en embarazadas; 7 artículos medían el magnesio sérico y el desenlace final era ECV pero en personas con enfermedad crónica de base; 2 artículos sobre aleaciones de magnesio y 1 artículo cuyo desenlace final era la ECV pero hacía una medición del magnesio en hueso y pelo. Se excluyeron de 5 artículos duplicados en ambas bases de datos10-12.
Se analizaron los 20 artículos restantes a través de la lectura del texto completo y se descartaron finalmente 7 artículos: 3 no tenían acceso a la información necesaria y los 4 restantes no se ajustaban a la definición de eventos con la que se trabajó (eventos cardiovasculares primarios)13-16. Se encontraron manualmente otros 7 artículos adicionales17-23. El conjunto final de artículos elegidos para el metanálisis fue de 20.
Características de los estudiosLas características de cada estudio se muestran en la tabla 1. En el metanálisis se incluyeron 20 estudios observacionales longitudinales: 17 estudios de cohortes y 3 estudios de casos y controles anidados en una cohorte principal19,20,22. Tres de los estudios de cohortes analizaban más de un evento posible (incidencia y mortalidad) o diferenciaban entre sexos, por lo que se consideraron como estudios independientes24-26, y como tal se han representado en el diagrama de bosque (fig. 2). La suma de los 20 estudios incluidos contaba con 345.382 participantes y un total de 18.007 eventos de ECV, incluidos 8.110 casos de mortalidad cardiovascular y 9.897 casos de incidencia de ECV. La distribución geográfica de los estudios se concentró en Estados Unidos, con un total de 14 artículos; los demás estudios se realizaron en Finlandia21,27, Alemania28, Francia18, Gran Bretaña11 y Países Bajos23. La edad de la población estudiada se situaba entre 25 y 80años. La medición de magnesio en suero se llevó acabo en 16 de los estudios y los 4 restantes midieron el magnesio en plasma19,20,22,23. Se extrajeron los RR y HR y los intervalos de confianza al 95% (IC95%) teniendo en cuenta las covariables mostradas en la tabla 1. Las covariables más utilizadas, además de las variables edad y sexo, fueron: índice de masa corporal, actividad física, tabaquismo, consumo de alcohol, nivel educativo, presión arterial sistólica, dislipemia, HTA, DM, tratamiento antihipertensivo y tratamiento diurético.
Características de los estudios incluidos en el metanálisis
| Autor, año de publicación y país de estudio | Población de estudio y edad | Tipo de estudio | Fecha de inscripción y duración del estudio | N.° de eventos | Medida de exposición | Desenlace | Asociación | Medida y comparación de la exposición | Ajustado por |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gartside et al., 1995. EE.UU.17 | 8.251 varones y mujeres25-74 años | Cohortes | 1971-197510 años | 492 | Mg en suero | ECV | RR0,68 (0,54-0,87) | T3 (≥ 1,74 mmol/l) frente a T1 (< 1,62 mmol/l; Ref) | Edad, sexo, IMC, AF, velocidad de sedimentación, hierro en la dieta, tabaquismo, peso máximo, consumo de alcohol, riboflavina |
| Marniemi et al., 1998. Finlandia21 | 344 varones y mujeres65-80 años | Cohortes | 1982-198313 años | 142 | Mg en suero | Mortalidad CV | RR0,90 (0,58-1,38) | T3(NAD) frente a T1(NAD; Ref) | Edad, sexo, tabaquismo, colesterol total y colesterol HDL y TGL, consumo de alcohol, IMC, enfermedad coronaria, HTA, DM |
| Liao et al., 1998. EE.UU.24 | 13.922 varones y mujeres45-64 años | Cohortes | 1987-19897 años | 319(223 varones y 96 mujeres) | Mg en suero | Incidencia EC | RR varones: 0,84 (0,53-1,31)Mujeres: 0,55 (0,27-1,14) | C4 (≥ 1,8 mEq/l) frente a C1 (≤ 1,5 mEq/l; Ref) | Edad, raza, campo en ARIC, razón cintura/cadera, hábitos tóxicos, nivel educativo, AF, fibrinógeno, colesterol total y colesterol HDL, TGL, uso de diuréticos y reemplazo hormonal (solo en mujeres), PAS y DM |
| Ford, 1999. EE.UU.25 | 12.340 varones y mujeres≥ 25 años | Cohortes | 1971-197519 años | 3.642(2.637 EIC incidencia y 1.005 EIC mortalidad) | Mg en suero | EIC Incidencia/mortalidad EIC | HREIC incidencia: 0,92 (0,79-1,07) EIC mortalidad: 0,69 (0,52-0,90 | C4 (≥ 0,89 mmol/l) frente a C1 (< 0,8 mmol/l; Ref) | Edad, sexo, raza, nivel educativo, tabaquismo, colesterol, PAS, antihipertensivos, DM, IMC, AF, consumo de alcohol |
| Leone et al., 2006. Francia18 | 4.035 varones30-60 años | Cohortes | 1980-198518 años | 56 | Mg en suero | Mortalidad CV | RR0,6 (0,2-1,2) | T3 frente a T1 (Ref)Min: 0,24 mmol/lMax: 1,78 mmol/l | Edad, IMC, tabaquismo, consumo de alcohol, AF, HTA, concentración sérica de colesterol LDL y HDL, TGL, DM y antecedentes de ECV |
| Ohira et al., 2009. EE.UU.29 | 14.221 varones y mujeres45-64 años | Cohortes | 1987-198915 años | 557 | Mg en suero | ACV incidencia | RT1,04 (0,82-1,32) | C4 (1,8 mEq/l) frente a C1 (≤ 1,5 mEq/l; Ref) | Edad, sexo, raza, tabaquismo, IMC, LDL y HDL, fibrinógeno, factor von Willebrand, nivel educativo, PAS, uso de medicamentos antihipertensivos y DM |
| Peacock et al., 2010. EE.UU.30 | 14.232 varones y mujeres45-64 años | Cohortes | 1987-198912 años | 264 | Mg en suero | Mortalidad CV | HR0,62 (0,42-0,93) | C4 (≥ 1,75 mEq/l) frente a C1 (≤ 1,5 mEq/l; Ref) | Edad, raza, sexo, campo en el que está incluido, HDL y LDL, TGL, K sérico, intervalo QT ajustado a la frecuencia cardiaca, AF, tabaquismo, consumo de alcohol, nivel educativo, HTA, uso de diuréticos |
| Khan et al., 2010. EE.UU.31 | 3.531 varones y mujeres44,3±10 años | Cohortes | 197120 años | 554 | Mg en suero | Incidencia CV | HR0,91 (0,72-1,17) | C4 (> 2,2 mg/dl) frente a C1 (< 1,5 mg/dl; Ref) | Edad, sexo, IMC, DM, PAS, tabaquismo, tratamiento de hipertensión, eGFR, Hb, albúmina sérica y relación colesterol total/HDL |
| Reffelmann et al., 2011. Alemania28 | 3.910 varones y mujeres20-79 años | Cohortes | 1997-200110,1 años | 79 | Mg en plasma | Mortalidad CV | HR1,34 (0,54-3,32) | ≥ 0,77 mmol/l; Ref frente a ≤ 0,77 mmol/l | Edad, sexo, DM, tabaquismo, IMC, HTA, eGFR, uso de Ca antagonistas, bloqueadores beta, tratamiento diurético, estatinas, IECA y ARA II |
| Joosten et al., 2013. Países Bajos23 | 7.764 varones y mujeres28-75 años | Cohortes | 1997-19988,1 años | 435 | Mg en plasma | EC incidencia | HR1,07 (0,80-1,43) | Q5 (> 0,85 mmol/l) frente a Q3 (0,80-0,82 mmol/l; Ref) | Edad, tabaquismo, sexo, IMC, relación colesterol total/HDL, antecedentes de EIC, consumo de alcohol, concentraciones plasmáticas de Ca, Na y K e historia de EIC |
| Chiuve et al., 2011. EE.UU.20 | Mujeres 99 casos/291controles30-55 años | Casos y controles anidado | 1976-200226 años | 99 | Mg en plasma | Muerte súbita | RR0,23 (0,09-0,60) | Q4 (> 2,1 mg/dl) frente a Q1 (< 1,9 mg/dl; Ref) | Edad, IMC, antecedentes ECV, calorías totales, tabaquismo, antecedentes familiares de IAM, alcohol, uso de AAS, hormonas posmenopáusicas, diuréticos, Ca, K y vitamina D, HTA, DM e hipercolesterolemia |
| Chiuve et al., 2013. EE.UU.19 | Mujeres 458 casos/458 controles30-55 años | Casos y controles anidado | 1980-200626 años | 458 | Mg en suero | EC mortalidad | RR0,63 (0,38-1,05) | C4 (≥ 2,4 mg/dl) frente a C1 (≤ 2,0 mg/dl; Ref) | Edad, sexo, calorías totales, tabaquismo, IMC, antecedentes de IAM, alcohol, AF, terapia menopáusica, multivitaminas e ingesta de grasas omega-3, polinsaturadasa, Ca, fibra de cereal, K y vitamina D, HTA, hipercolesterolemia y DM |
| Lutsey et al., 2014. EE.UU.12 | 14.709 varones y mujeres45-64 años | Cohortes | 1987-198920,6 años | 2.250 | Mg en suero | Incidencia de insuficiencia cardiaca | HR1,66 (1,42-1,95) | Q5 (≥ 1,8 mEq/l; Ref) frente a Q1 (≤ 1,4 mEq/l) | Edad, sexo, raza y centro, educación, AF, tabaquismo, IMC, DM, PAS, fármacos para la HTA, fármacos hipolipemiantes, EC prevalente, eGFR, colesterol LDL, colesterol HDL, y TGL y EC incidente |
| Adebamowo et al., 2014. EE.UU.22 | Mujeres 459 casos/459 controles30-55 años | Casos y controles anidado | 1989-1990 | 459 | Mg en plasma | ACV | RR1,34 (0,82-2,17) | Q5 (≥ 0,95 mmol/l; Ref) frente a Q1 (< 0,82 mmol/l) | Edad, raza, tabaquismo, fecha de extracción de sangre, estado de ayuno, menopausia estado y uso de hormonas, alcohol, IMC, AF, AAS, diuréticos tiazídicos; HbA1c, antecedentes de DM, HTA, EC y relación colesterol total/HDL |
| Kunutsor et al., 2016. Finlandia27 | 2.181 varones42-61 años | Cohortes | 1984-198924,8 años | 278 | Mg en suero | MortalidadCV | HR0,86 (0,76-0,98) | 1,98 0,16 mg/dl (media DT)HR por incremento de 1 DT | Edad, IMC, PAS, EC prevalente, tabaquismo, antecedentes de DM, agentes antihipertensivos y fármacos hipolipemiantes, consumo de alcohol, TGL, colesterol total, HDL, eGFR, estado socioeconómico, AF, K y Zn sérico e incidencia de EC |
| Kieboom et al., 2016. EE.UU.26 | 9.820 varones y mujeres65,1 años de media | Cohortes | 19908,7 años | 780(431 EC y 217 muerte súbita) | Mg en suero | EC mortalidad y muerte súbita | HRMuerte súbita1,36 (1,09-1,69)EC mortalidad1,54 (1,12-2,11) | 0,81-0,88 mmol/l; Ref frente a (< 0,80 mmol/l) | Edad y sexo, IMC, PAS, PAD, eGFR, DM, historia de IAM, historia de ACV, historia de insuficiencia cardiaca, tabaquismo, consumo de alcohol, relación colesterol total/HDL y uso de diuréticos |
| Zhang et al., 2018. EE.UU.10 | 14.353 varones y mujeres25-74 años | Cohortes | 1971-197528,6 años | 4.667 (3.959 ECV y 708 ACV) | Mg en suero | Mortalidad CV | HR1,45 (1,07-1,96) | ≥ 1 mmol/l frente a 0,8-0,89 mmol/l; Ref | Edad, sexo, raza, IMC, AF, educación, tabaquismo, consumo de alcohol, DM, HTA y uso de suplementos de vitaminas o minerales |
| Ferrè et al., 2018. EE.UU.32 | 3.551 varones3.245 no ERC30-65 años | Cohortes | 2000-200712,3 años | 77(62 incidencia y 24 mortalidad) | Mg en suero | Incidencia y mortalidad CV | HR1,06 (0,72-1,57) | T3 (2,2-3,4 mg/dl; Ref) frente a T1 (1,1-1,9 mg/dl) | Edad, sexo y raza, IMC, P y Ca sérico, bicarbonato, albúmina, iPTH, colesterol total y HDL, eGFR, HTA, DM y uso de diuréticos y suplementos dietéticos |
| Wannamethee et al., 2018. Gran Bretaña11 | 3.523 varones69-79 años | Cohortes | 1998-200015 años | 268 | Mg en suero | Muerte súbita | HR0,70 (0,45-1,10) | Q5 (≥ 0,87 mmol/l) frente a Q1 (< 0,75 mmol/l; Ref) | Edad, tabaquismo, AF, clase social, IMC, DM, tratamiento antihipertensivo, eGFR HVI, consumo excesivo de alcohol y PAS |
| Rooney et al., 2020. EE.UU.33 | 14.446 varones y mujeresMedia±DT 54±6 años | Cohortes | 1987-198927 años | 2131 | Mg en suero | EC incidencia | HR1,28 (1,11-1,47) | Q5 (≥ 1,75 mEq/l; Ref) frente a Q1 (< 1,50 mEq/l) | Edad, sexo, raza, IM, educación, AF, ingesta de etanol (g/semana), tabaquismo, DM, colesterol HDL, colesterol total, medicamentos hipolipemiantes, PAS, medicamentos antihipertensivos, eGFR y uso de terapia hormonal (solo en mujeres) |
AAS: ácido acetilsalicílico; ACV: accidente cerebrovascular; AF: actividad física; ARA II: antagonista del receptor de la angiotensina; ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities; C: cuartil; Ca: calcio; CV: cardiovascular; DM: diabetes mellitus; DT: desviación típica; EC: enfermedad coronaria; ECV: enfermedad cardiovascular; eGFR: tasa de filtración glomerular estimada; EIC: enfermedad isquémica cardiaca; ERC: enfermedad renal crónica; Hb: hemoglobina; HbA1c: glucohemoglobina; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HR: hazard ratio; HTA: hipertensión arterial; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; IMC: índice de masa corporal; iPTH: hormona paratiroidea intacta; K: potasio; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Mg: magnesio; Na: sodio; NAD: no aporta datos; P: fósforo; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; Q: quintil; Ref: referencia; RR: riesgo relativo; RT: razón de tasas; T: tercil; TGL: triglicéridos; Zn: zinc.
Diagrama de bosque (forest plot).
Riesgo relativo (RR) e intervalo de confianza (IC) al 95% para enfermedad cardiovascular (ECV) en los estudios de cohortes y casos y controles por separado y en conjunto. Las estimaciones agrupadas de RR se han obtenido por efectos fijos (I-V) y por efectos aleatorios (D+L), y se han seleccionado según la heterogeneidad entre estudios (estadístico I2 y test Q de Cochrane).
Los puntos indican los RR ajustados. Las líneas horizontales representan los IC95%. Los cuadrados sombreados representan el porcentaje de peso de cada estudio, indicado también numéricamente en la última columna. Los rombos representan los RR e IC globales ajustados tanto por modelo de efectos fijos como por modelo de efectos aleatorios.
Los resultados mostrados en el diagrama de bosque (fig. 2) muestran los RR separados por estudios de cohortes y casos y controles. Ambos grupos presentaron una heterogeneidad significativa moderada, siendo I2=56,4% (p=0,001) para el grupo de cohortes e I2=68,8% (p=0,041) para el de casos y controles. Por este motivo el RR combinado que se consideró fue el calculado con el modelo de efectos aleatorios para ambos grupos, que fue RR=0,79 (IC95%, 0,71-0,86) para los estudios de cohortes y RR=0,52 (IC95%, 0,19-0,84) para los estudios de casos y controles. En el total de casos y controles, solo uno presentó una asociación estadísticamente significativa, y en el grupo de cohortes, 7 presentaron esta asociación.
La estimación del RR combinado para el total de estudios fue RR=0,76 (IC95%, 0,68-0,84). Se obtuvo como referencia el RR calculado con el modelo de efectos aleatorios, ya que se observó una heterogeneidad I2=63,1% (p<0,001).
DiscusiónLos resultados obtenidos en este metanálisis de 20 estudios observacionales verifican que existe una relación inversa entre los niveles de magnesio en sangre y el riesgo de ECV primaria. Según los resultados de este metanálisis, el riesgo cardiovascular disminuye un 24% para niveles altos de magnesio en comparación con niveles bajos.
El magnesio es un mineral esencial para el buen funcionamiento del organismo, y su mayor parte se concentra en el medio intracelular. La forma más objetiva de tener un reflejo de los niveles de magnesio en el cuerpo es su medición en suero o en plasma34. Esta estimación depende sobre todo de su absorción intestinal y su excreción renal35. Múltiples estudios se han centrado en el magnesio dietético para valorar los niveles a través de cuestionarios alimentarios, lo cual conlleva sesgos de estimación34. Según un estudio de 2017, con niveles de magnesio sérico por debajo de 0,85mmol/l se puede afirmar que existe hipomagnesemia36. Aun así, estas estimaciones dependen de las técnicas de detección empleadas.
El motivo por el cual el magnesio se estudia con tal atención en las últimas décadas radica en su posible relación con el metabolismo cardiometabólico. Varias vías de actuación del magnesio podrían explicar cómo los niveles bajos de este pueden favorecer la incidencia y la mortalidad cardiovascular. Por un lado, se ha estudiado la función que tiene sobre el músculo liso de los vasos sanguíneos y se ha observado que mejora la función endotelial aumentando el óxido nítrico. Esta vasodilatación actúa disminuyendo indirectamente la presión arterial37 y, por consiguiente, el riesgo de enfermedad coronaria, de insuficiencia cardiaca y de ACV. En un metanálisis de ensayos clínicos sobre suplementos de magnesio se demostró que hubo una reducción de 4,18mmHg en la presión arterial sistólica y de 2,22mmHg en la presión arterial diastólica en los pacientes que tomaron suplementos31. Por otra parte, el magnesio regula la entrada de calcio en las células miocárdicas bloqueando su receptor y la respuesta intracelular del mismo. Una deficiencia de magnesio se relaciona, por tanto, con trastornos de la conducción cardiaca, por aumento de ese ion calcio que no tiene quién module su acción, llevando a estados arritmogénicos38.
La DM tipo2 y los niveles de magnesio sanguíneo parecen tener igualmente una relación inversa debido al efecto proinflamatorio sistémico de este, que contribuye a la resistencia insulínica5. El ajuste por las covariables DM e HTA provoca en algunos estudios una atenuación que sitúa la relación entre el magnesio y la ECV en niveles no significativos. En otros, sin embargo, el magnesio actúa como una variable independiente, y dicha asociación no se ve afectada. En nuestro metanálisis, a pesar de existir esta variabilidad entre estudios se sigue obteniendo una asociación inversa estadísticamente significativa entre el magnesio y la ECV que apoya el papel independiente del magnesio.
También se ha estudiado la relación positiva del magnesio sobre la regulación de la actividad proinflamatoria, protrombótica y proaterogénica. Estas tres variables suponen la base necesaria para el desarrollo de ECV3. Los niveles bajos de magnesio en sangre contribuyen a que exista un aumento del estrés oxidativo, y es posible revertir los daños cuando los niveles vuelven a la normalidad3,35.
Basándonos en los datos de un metanálisis publicado en 2019, aproximadamente del 4 al 16% de los eventos cardiovasculares totales se podrían evitar si se consiguieran los niveles de magnesio recomendados mediante la dieta. Según este trabajo, las necesidades de magnesio difieren entre sexos, por lo que las recomendaciones diarias son de 350mg/día para varones adultos y de 300mg/día para mujeres adultas con buen estado de salud39. Entre los estudios incluidos en nuestro metanálisis, uno de ellos evidencia que existe una asociación inversa entre niveles de magnesio y la ECV únicamente en sujetos varones10, y otro de ellos sugiere una asociación más significativa en mujeres24. Las diferencias entre sexos muestran resultados inconsistentes que necesitan ser aclarados.
Un tema que parece llevar a conflicto es la relación entre el magnesio y los niveles tanto de colesterol total como de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL). En un estudio publicado en 2020 se demuestra una asociación directa entre los niveles de magnesio en suero y la concentración de colesterol LDL35. Existen ensayos clínicos aleatorizados que llegan a la misma conclusión9 y estudios prospectivos que demuestran la misma asociación, pero con el colesterol total29. Sin embargo, hay estudios que ponen de manifiesto que niveles altos de magnesio disminuyen la lipoproteína de baja densidad39. Estos resultados, por lo tanto, precisan investigaciones que esclarezcan una relación causal.
Fortalezas y limitacionesEste trabajo posee fortalezas que deben mencionarse. En primer lugar, se incluyó a 345.382 participantes con un total de 18.007 eventos de incidencia y mortalidad de ECV. Los estudios elegidos para el metanálisis tienen la ventaja de ser únicamente estudios observacionales prospectivos o casos y controles que, junto con el número elevado de participantes de cada estudio y los largos periodos de seguimiento de los pacientes, proporcionan una mayor potencia estadística y favorecen una posibilidad baja de sesgos. En segundo lugar, en 2013 se publicaron dos metanálisis que relacionaban ambas variables7,8. El primero en publicarse ya mostró una relación inversa entre los niveles altos de magnesio sérico y dietético y el riesgo de ECV. Incluyó 19 artículos prospectivos, 8 de ellos relacionando magnesio sérico y ECV8. Nuestro trabajo supone una actualización de la literatura desde entonces y la atención exclusiva a los niveles de magnesio en suero y en plasma. El otro estudio, publicado en 2013, medía la asociación de ambas variables (magnesio en suero y dietético) con el riesgo de incidencia y mortalidad únicamente en enfermedad isquémica cardiaca7. En 2017 se publicó un metanálisis sobre el magnesio circulante y la incidencia de enfermedad coronaria y factores de riesgo para ECV: HTA y DM9. Este estudio, a pesar de ser bastante reciente, hace una aproximación a la ECV diferente a la que se lleva a cabo en nuestro trabajo. Muy recientemente, en el año 2020 se ha publicado un metanálisis sobre Mg sérico y enfermedad coronaria que ha analizado solo 5 estudios y presenta las mismas conclusiones que presentamos en este trabajo32.
Las posibles limitaciones de nuestro trabajo también deben tenerse en cuenta. En primer lugar, las limitaciones que comparten la mayoría de los metanálisis y revisiones sistemáticas, que es la probabilidad de no haber incluido la totalidad de los estudios publicados sobre el tema a tratar. En segundo lugar, se ha obtenido una heterogeneidad moderada entre las investigaciones, y algunas tienen mayor fuerza de evidencia que otras. Esto podría deberse a que hay estudios con pocos años de seguimiento o con un número de participantes menor, llevando a un menor número de eventos. Algunos estudios reducían la muestra a una edad, sexo e incluso razas concretas, disminuyendo así la validez externa y, por consiguiente, la extrapolación de los datos a la población general. En línea con lo anterior tenemos que resaltar dos importantes limitaciones de este trabajo. Por un lado, los eventos recogidos en los estudios que componen este metanálisis son muy heterogéneos (muerte cardiovascular, ACV, insuficiencia cardiaca u otras ECV). Por otro, los puntos de corte usados en los diferentes estudios para clasificar a los participantes como con altos o bajos niveles de magnesio en suero fueron variables entre los estudios, ya que venían determinados por los puntos de corte de los diferentes cuantiles usados en cada uno de ellos. Lo anterior puede suponer una limitación con respecto a la generalización de nuestros resultados, aunque en términos globales nuestros resultados parecen indicar que la relación entre los niveles de magnesio y el riesgo de incidencia de ECV es inversa.
Por último, debemos mencionar otra posible limitación relacionada con las covariables para las que se ajustó cada RR y HR. Algunas de ellas, consideradas relevantes (HTA, tratamientos antihipertensivos, antidiabéticos…), podían variar de unos estudios a otros, fomentando también esa heterogeneidad. Uno de los tratamientos más prescritos a la población general son los inhibidores de la bomba de protones, que interfieren en el metabolismo del magnesio disminuyendo sus niveles y pueden llevar a un estado crónico de deficiencia magnésica40. No ajustar para este tipo de variables podría afectar a los resultados.
A pesar de que los estudios preferibles para demostrar mayor relación causal sean los ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, el trabajo realizado aporta potencia estadística y aumento de la validez externa. A través de los estudios prospectivos y de casos y controles analizados conseguimos acercarnos más a la población general. Medir los niveles de magnesio junto a otros parámetros analíticos rutinarios podría ayudar a la prevención de la ECV primaria.
Deberían realizarse futuros ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego para obtener mayor evidencia de una posible relación causal y poder entender más específicamente los varios aspectos importantes. En primer lugar, podría ser de gran utilidad llevar a cabo estudios que diluciden cuáles serían las concentraciones óptimas de magnesio sérico y en plasma para conseguir una protección frente a la ECV. En segundo lugar, se deben esclarecer las diferencias entre sexos observadas en múltiples estudios. Por último, se deberían realizar estudios sobre la posible relación directa entre el magnesio en sangre y los niveles de colesterol total y colesterol LDL.
ConclusionesLos hallazgos obtenidos en este metanálisis suponen una actualización de las revisiones y metanálisis ya publicados y corroboran que existe una relación inversa entre los niveles de magnesio en sangre y el riesgo de incidencia y mortalidad por ECV. Realizar futuros ensayos clínicos aleatorizados que evidencien una relación causal implicaría la posibilidad de una nueva estrategia de prevención cardiovascular primaria.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicasprovenientes de agencias del sector público, sector comercialo entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores no tienen ningún conflicto de intereses que aclarar en el siguiente trabajo.
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El magnesio tiene diferentes vías de actuación sobre el metabolismo cardiovascular, como son el papel que ejerce sobre el endotelio vascular, los procesos inflamatorios, el estrés oxidativo, la inhibición plaquetaria y la sensibilidad insulínica.
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Estos hallazgos han llevado a distintos estudios publicados hasta la fecha a intentar identificar la relación del magnesio con la incidencia y la mortalidad de la ECV, pero se han obtenido resultados en ocasiones no concluyentes.
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Esta revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales longitudinales publicados hasta la fecha aporta la verificación de la asociación indirecta entre los niveles de magnesio y el riesgo de ECV.
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Supone una actualización y material complementario para los metanálisis anteriormente publicados.
