Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de mortalidad en los países occidentales1. El desarrollo de la cirugía y del intervencionismo percutáneo ha mejorado el pronóstico de nuestros pacientes. Sin embargo, los grandes avances en términos de morbimortalidad en los pacientes con cardiopatías han venido determinados por los avances en el campo de los fármacos cardiovasculares, de la mano de la Medicina Basada en la Evidencia2, a través de los ensayos clínicos aleatorizados.

En los últimos años estamos asistiendo al desarrollo de moléculas que han transformado el arsenal terapéutico del cardiólogo clínico. Disponemos de fármacos capaces de reducir el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) hasta cifras inimaginables apenas hace un lustro; de agentes para disminuir los triglicéridos que, además, reducen la incidencia de eventos cardiovasculares; y de fármacos para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que aseguran un adecuado control metabólico, reducen el peso y mejoran la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC).

En este artículo, se revisan los aspectos más novedosos en el desarrollo reciente de fármacos cardiovasculares, unos comercializados y otros por llegar, que van a ser de gran utilidad para el cardiólogo clínico. Todo este desarrollo es esencial, pero no lo es menos la necesidad de generar herramientas que nos ayuden a mejorar la adherencia terapéutica de nuestros pacientes. En esta línea se ha desarrollado el protocolo Telemedicina en el Manejo Compartido en IC y Cardiopatía Isquémica (TELÉMACO)3,4 desde el Grupo de Trabajo de Integración de Cardiología y Atención Primaria de la Asociación de Cardiología Clínica.

Por tanto, se resumen los puntos más destacados en este campo, algunos de los cuales han visto la luz de manera más amplia en documentos de consenso y de posicionamiento promovidos por la Asociación de Cardiología Clínica de la Sociedad Española de Cardiología.

En la actualidad el control del c-LDL sigue siendo mejorable. Aunque la insuficiente intensificación del tratamiento hipolipidemiante es la principal causa para no alcanzar dichos objetivos5, existe una proporción de pacientes en los que a pesar de los tratamientos actuales (estatinas, ezetimiba e inhibidores de la síntesis de proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 [iPCSK9]) no es posible lograr un control adecuado6. En este contexto se necesitan nuevas terapias que ayuden en el abordaje del paciente con dislipidemia.

El ácido bempedoico reduce los niveles de colesterol mediante la inhibición de la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa. Es un profármaco que requiere activación por la enzima acil-CoA sintetasa 1 de cadena larga, que se encuentra en el hígado pero no en el músculo esquelético, por lo que el riesgo de efectos secundarios musculares sería bajo. De media, el ácido bempedoico reduce el c-LDL en un 25%, ezetimiba más ácido bempedoico un 38%, la combinación de estatinas de moderada intensidad con ezetimiba y ácido bempedoico un 64%, y de estatinas de alta intensidad con ezetimiba y ácido bempedoico hasta un 72%7. Recientemente se ha presentado un consenso en el que se proponen diferentes algoritmos de abordaje, en el que se incluyen las alternativas terapéuticas del paciente con dislipidemia en función del riesgo cardiovascular, el tratamiento hipolipidemiante previo y los niveles de c-LDL, con el objetivo de facilitar la consecución temprana de los objetivos de c-LDL (fig. 1)7. Un estudio realizado en España en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo ha observado que el grupo que más se beneficiaría del tratamiento con ácido bempedoico sería aquel que se encuentra por encima de los objetivos terapéuticos recomendados, pero menor de 100mg/dl. Dentro de estos pacientes se encontrarían tanto aquellos sin tratamiento con estatinas (por intolerancia), mediante el empleo de la combinación de ezetimiba y ácido bempedoico, como aquellos ya tratados con estatinas de alta intensidad y ezetimiba, según los casos8. Aunque el estudio CLEAR Outcomes establecerá definitivamente el impacto del ácido bempedoico sobre los eventos cardiovasculares, estudios previos evidencian un menor riesgo de complicaciones cardiovasculares y de desarrollo de diabetes con el ácido bempedoico9.

Figura 1.

Pacientes con hipercolesterolemia de muy alto riesgo cardiovascular, candidatos al empleo de ácido bempedoico. Se recomienda el empleo de combinaciones fijas frente a la toma de comprimidos por separado para mejorar la adherencia al tratamiento.

c-LDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; CV: cardiovascular; iPCSK9: inhibidores de PCSK9.

Reproducida con permiso de Escobar et al.7.

(0.31MB).

En pacientes con enfermedad cardiovascular a pesar del tratamiento apropiado, persiste un riesgo cardiovascular residual, con mayor incidencia de eventos cardiovasculares.

Diferentes estudios epidemiológicos demuestran que las cifras elevadas de triglicéridos son un factor de riesgo independiente. El estudio REDUCE-IT10 evaluó la eficacia del ácido etil-eicosapentaenoico en 8.179 pacientes con enfermedad establecida o DM2 con uno o más factores de riesgo adicionales, que habían recibido tratamiento con estatinas durante 4 semanas o más y presentaban niveles elevados de triglicéridos (135-499mg/dl). Fueron aleatorizados a tomar etil-eicosapentaenoico (2g 2 veces al día) o un placebo. Tras 4,9 años, el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria o angina inestable se redujo de forma significativa un 25% en el grupo que recibió etil-eicosapentaenoico.

Por ello, se ha desarrollado un documento de consenso entre la Sociedad Española de Cardiología y la Sociedad Española de Diabetes11, donde se recomienda un algoritmo de tratamiento con etil-eicosapentaenoico en pacientes con hipertrigliceridemia (200-499mg/dl), de alto o muy alto riesgo cardiovascular, bajo tratamiento con estatinas.

La reducción del c-LDL circulante es un objetivo principal en la disminución del riesgo cardiovascular, debido a sus beneficios en reducción de mortalidad. A pesar del uso de la terapia con estatinas, el 10-20% de los pacientes de alto y muy alto riesgo no alcanzan el objetivo. Debemos, por ello, especialmente entre los pacientes con alto riesgo cardiovascular y aquellos con enfermedad cardiovascular establecida, que no logran alcanzar los objetivos de c-LDL a pesar de la terapia combinada con estatina, ezetimiba e iPCSK9, establecer estrategias de actuación.

Inclisirán es un agente basado en ARN pequeño de interferencia, que actúa inhibiendo la síntesis hepática de PCSK9, lo que aumenta la cantidad de receptores de c-LDL en los hepatocitos y reduce la concentración plasmática de c-LDL. Su administración es subcutánea. Los ensayos clínicos en fase 3 (ORION 10 y 11), en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y en enfermedad cardiovascular aterosclerótica, demuestran que al tercer mes, comparado con placebo, el c-LDL disminuyó un 49,2% en los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y hasta el 53,8% a los 18 meses. Inclisirán a dosis de 284mg los días 1, 90 y después cada 6 meses, reduce el c-LDL hasta en un 50%. Además, es un fármaco seguro (solo presentó reacción local en la zona de administración) y favorece la adherencia al ser semestral12.

La DM2 supone un preocupante problema de salud, no solo por su prevalencia creciente, sino también porque más del 90% de los pacientes presentan un riesgo cardiovascular alto o muy alto13. Por ello, promover estilos de vida saludables e implementar el uso de fármacos con probado beneficio cardiovascular y renal, como son los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los agonistas del péptido similar al glucagón-1 (aGLP-1), debe ser una prioridad y cualquier contacto sanitario ha de aprovecharse para ello.

El tratamiento del paciente con DM2 debe ser integral y multidisciplinar. El cardiólogo clínico tiene una posición privilegiada para influir de modo positivo en su pronóstico. Aunque las recomendaciones actuales sitúan a iSGLT2 y aGLP-1 como primera línea de tratamiento en este contexto, son grupos farmacológicos con beneficios complementarios que continúan siendo infrautilizados, especialmente los aGLP-114. La inercia terapéutica, los costes, la administración subcutánea o la falta de adherencia son factores que contribuyen a ello.

Actualmente contamos con semaglutida oral, el primer aGLP-1 oral, que puede mejorar la aceptación y adherencia en determinados pacientes, facilitar la prescripción por facultativos menos familiarizados con la vía subcutánea y favorecer un inicio más temprano de aGLP-1 en el paciente con DM2. Igual que otros aGLP-1, semaglutida oral mejora el control glucémico y reduce significativamente el peso. La protección de aGLP-1 frente a la aterogénesis no es del todo conocida, aunque su acción vasodilatadora y su efecto favorable sobre la disfunción endotelial y sobre los niveles lipídicos parecen jugar un papel determinante15.

En el programa de desarrollo clínico PIONEER se evaluó la eficacia y seguridad de semaglutida oral respecto a placebo y a otros hipoglucemiantes (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida), y se evaluó su seguridad cardiovascular. En el ensayo PIONEER 6, que incluyó 3.183 pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, los pacientes que recibieron semaglutida oral tenían menor riesgo de sufrir muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (HR=0,79; p<0,001), con un perfil de seguridad cardiovascular no inferior al placebo16.

Los resultados de seguridad muestran un perfil comparable al de semaglutida subcutánea, siendo los eventos adversos gastrointestinales los más frecuentes y los que en mayor medida ocasionan la interrupción del tratamiento. Las condiciones de administración de semaglutida oral (en ayunas, con hasta 120ml de agua y al menos 30min antes de comer, beber o tomar otra medicación) requieren educar al paciente para lograr una administración adecuada.

La cardiopatía isquémica es la causa más importante de morbimortalidad en los países occidentales y la angina de pecho es la manifestación clínica más frecuente. Por tanto, reducir la carga de angina debería ser un objetivo terapéutico en los pacientes con cardiopatía isquémica crónica.

Los pacientes con angina e isquemia pueden presentar placas ateroscleróticas significativas a nivel de las arterias epicárdicas, y en un porcentaje no despreciable de pacientes, los síntomas son causados por vasoespasmo epicárdico o disfunción coronaria microvascular, que incluye espasmo coronario microvascular, aumento de la resistencia microvascular y disminución de la capacidad vasodilatadora medida por la reserva de flujo coronario17.

La revascularización coronaria debería reservarse para aquellos pacientes con cardiopatía isquémica sintomática a pesar del tratamiento farmacológico y en aquellos con una anatomía coronaria de alto riesgo. Disponemos de diversos grupos farmacológicos para el control de la angina. Únicamente los bloqueadores beta han demostrado un beneficio pronóstico en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (IC-FEr) o tras un infarto de miocardio reciente. El resto de los fármacos antianginosos (antagonistas de los canales del calcio, nitratos, ivabradina, ranolazina, trimetazidina y nicorandil), si bien no han demostrado un beneficio pronóstico, son capaces de mejorar la sintomatología de los pacientes cuando se administran en monoterapia o en combinación, tienen diferentes mecanismos de acción e impactan de manera distinta en variables hemodinámicas.

Durante 2022 se ha publicado un práctico documento de consenso18 que, además de abogar por hábitos cardiosaludables, control de los factores de riesgo y ejercicio físico regular, propone una aproximación práctica e individualizada del tratamiento antianginoso en función de las características clínicas, hemodinámicas y fenotipos de los pacientes con síndrome coronario crónico.

En función de las variables hemodinámicas de presión arterial y frecuencia cardiaca que presentan los pacientes, se plantean diversos escenarios y se recomiendan las pautas farmacológicas que podrían mejorar la sintomatología anginosa. Asimismo, se propone un abordaje terapéutico diferenciado en relación con las diferentes comorbilidades que presentan con frecuencia los pacientes con angina crónica estable, como son la IC-FEr o la IC con fracción de eyección preservada (IC-FEp), la fibrilación auricular (FA) y la DM2. Se propone un abordaje escalonado de los distintos tratamientos antianginosos y se indican aquellos fármacos que no deberían emplearse en determinados contextos clínicos

La FA es la arritmia sostenida más frecuente en nuestro entorno y ocasiona un elevado coste sociosanitario. Esta elevada morbimortalidad deriva de un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos, fundamentalmente ictus. Es por ello que, como destacan las actuales guías de práctica clínica, se recomienda el uso de tratamiento anticoagulante en la mayoría de los pacientes con FA, preferiblemente con un anticoagulante oral de acción directa. Sin embargo, a pesar de que estos han demostrado un perfil de eficacia y seguridad más favorable que los antagonistas de la vitamina K, la incidencia de sangrados, aunque baja, no es desdeñable19.

El factor xi, nuevo objetivo terapéutico en el campo de los antitrombóticos, juega un papel importante en la fisiopatología de la trombosis, y su implicación es residual en la hemostasia fisiológica. Por tanto, la inhibición de los factores de coagulación del sistema de contacto, como el xi y su forma activada xia, puede tener un efecto en la prevención de la trombosis patológica, sin apenas aumentar el riesgo de sangrado. De hecho, pacientes con deficiencia congénita del factor xi (hemofilia C) tienen menor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa o ictus, sin presentar aumento de eventos hemorrágicos20.

Actualmente existen varias moléculas en desarrollo que actúan inhibiendo el factor xia, la mayoría en estadios muy precoces de investigación clínica: desde anticuerpos monoclonales parenterales como osocimab o abelacimab (fundamentalmente dirigidos a la prevención de enfermedad tromboembólica venosa tras cirugía traumatológica y en comparación con enoxaparina), a fármacos orales como milvexian o asundexian. Concretamente, asundexian es la molécula con el desarrollo más avanzado para la evaluación de prevención de eventos tromboembólicos arteriales en diferentes escenarios, como la FA, el infarto agudo de miocardio o el ictus de origen no cardioembólico.

Respecto a la eficacia de los inhibidores del factor xia en pacientes con FA, en la actualidad únicamente se han comunicado los resultados del estudio fase ii PACIFIC-AF21. En este ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego se aleatorizaron 755 pacientes con FA y escala CHA2DS2-VASc>2 a recibir asundexian (20 o 50mg una vez al día) en comparación con apixabán 5mg cada 12h. Ambas dosis de asundexian demostraron reducir la incidencia de eventos hemorrágicos en comparación con apixabán, sin diferencias en los eventos isquémicos. Habrá que esperar a los resultados del estudio fase iii (OCEANIC-AF) para conocer la eficacia y seguridad de asundexian en pacientes con FA.

En conclusión, el papel de los inhibidores del factor xia está en pleno desarrollo de investigación. Los resultados preliminares hacen pensar que estamos ante un nuevo grupo farmacológico que cambiará nuevamente el tratamiento antitrombótico en pacientes con FA.

La IC es la primera causa de hospitalización en pacientes mayores de 65 años, con gran impacto en morbimortalidad, prevalencia y calidad de vida. La fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo es utilizada para clasificar fenotípicamente a los pacientes con IC; la Sociedad Europea de Cardiología propone 3 categorías: IC-FEr con FE<40%, intermedia o ligeramente reducida para FE 40-49% e IC-FEp para≥50%.

A pesar de que los pacientes con IC-FEp representan aproximadamente la mitad y asocian un pronóstico desfavorable, los ensayos clínicos con fármacos realizados a lo largo de décadas no han logrado demostrar el beneficio clínico que sí se lograba en IC-FEr.

Los iSGLT2, desarrollados inicialmente como antidiabéticos, han supuesto una revolución al demostrar reducción de eventos cardiovasculares y renales. Los sucesivos ensayos clínicos realizados en IC-FEr los han llevado a ser considerados uno de los 4 pilares del tratamiento.

Por su importancia, el mayor ensayo clínico de 2022 es el estudio DELIVER22. En este estudio, con 6.263 pacientes con IC-FEp y FE≥40% y 2,3 años de seguimiento, dapagliflozina redujo un 18% el riesgo relativo del evento primario combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC fundamentalmente a expensas de reducir ingresos por IC, en línea con lo objetivado en 2021 por empagliflozina (EMPEROR-Preserved). Aspectos destacables de DELIVER son la precocidad del beneficio clínico y que abarcó a todos los subgrupos de pacientes analizados, incluyendo aquellos con FE del ventrículo izquierdo≥60%, donde empagliflozina había sido cuestionada.

En el análisis combinado de los estudios DELIVER y EMPEROR-Preserved publicado concomitantemente23 (12.251 pacientes), empagliflozina y dapagliflozina demostraron reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalizaciones en un amplio rango de pacientes con IC-FEp, apoyando su papel como pilar básico del tratamiento de la IC con independencia de la FE o del entorno clínico del paciente.

Un aspecto destacado es la mejoría de parámetros de calidad de vida aportada por los iSGLT2 en IC-FEp, tanto dapagliflozina (DELIVER, PRESERVE-HF) como canagliflozina (CHIEF-HF) o empagliflozina (EMPEROR-Preserved)23.

Todos estos datos han llevado a que en 2022 la Food and Drug Administration haya aprobado el uso de empagliflozina en IC con independencia de la FE, y que las nuevas guías americanas de IC incluyan por primera vez la utilización de los iSGLT2 para el tratamiento de la IC-FEp con nivel de recomendación 2a, así como de forma más débil sacubitrilo-valsartán (2b)24.

Tras la publicación del documento de consenso sobre la consulta telemática liderado por la Asociación de Cardiología Clínica25, desde el Grupo de Trabajo de Integración de Cardiología y Atención Primaria surgió la iniciativa de organizar un programa formativo completo de telemedicina, centrado en las principales cardiopatías crónicas, IC y cardiopatía isquémica, para que pudiera ser de ayuda a los diferentes actores, buscando una asistencia más integral y coordinada desde la telemedicina. Nació así el proyecto TELÉMACO, con 2 protocolos específicos: TELÉMACO-IC3 y TELÉMACO-CI4. La elección del acrónimo no fue fortuita, ya que TELÉMACO es un personaje mitológico, cuyo nombre significa «el que lucha en la distancia». Nada más acertado para definir la situación que vivimos durante la pandemia y que llevó a practicar la telemedicina como una solución de urgencia. Hoy, 2 años después, la telemedicina debe realizarse bajo unos cánones de calidad, buscando la eficacia y solvencia, y siempre desde la perspectiva del tratamiento compartido.

El proyecto se fundamentó en 3 pilares básicos: los médicos especialistas (tanto en cardiología como en medicina de familia), la enfermería especialmente implicada en enfermedad cardiovascular, y el aspecto legal, cubierto por una experta en Derecho Sanitario, la Catedrática de Derecho Civil de la Universidad de las Islas Baleares, Prof. Cristina Gil Membrado. Se definieron perfiles de pacientes, según deban ser atendidos por el médico de familia o el cardiólogo, y si la visita debe ser presencial o telemática. Los protocolos se desarrollaron en 2 bloques: a) teleconsulta entre el paciente y el profesional (cardiología, medicina de familia y enfermería) y b) teleconsulta entre facultativos, como una consulta bidireccional para resolver problemas.

TELÉMACO ejemplifica perfectamente la colaboración imprescindible entre niveles asistenciales y facilita la continuidad asistencial y la integración de la enfermería. Todo ello, con la asistencia en los aspectos legales involucrados en la telemedicina. Ambos protocolos están ya colgados en la página web de la Sociedad Española de Cardiología y hasta la fecha están teniendo una excelente acogida. TELÉMACO es un proyecto interesante y, especialmente, una herramienta útil para una mejor implementación de la telemedicina actual.

Ninguna.

Todos los autores han participado en la concepción y diseño del manuscrito, así como en su redacción, revisión y aprobación. J. M. Gámez ha ejercido, además, la labor de coordinación.

R. Freixa-Pamias: honorarios por ponencias de Viatris y Menarini. D. Vivas: honorarios por consultorías y por ponencias de Bayer, BMS-Pfizer.