A pesar de que en los últimos años la mortalidad por enfermedades cardiovasculares (CV) ha disminuido, estas continúan siendo la primera causa de muerte en nuestro país1. Numerosas evidencias demuestran que el aumento de colesterol, en particular el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y al conjunto de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, no solo aumentan el riesgo de desarrollar enfermedad CV ateroesclerótica, sino que constituyen la base etiopatogénica de la aterosclerosis2-4.

En estudios previos se ha objetivado que un mejor control de los factores de riesgo CV, en especial la hipertensión arterial y la dislipidemia, ha contribuido de manera importante a la reducción de la mortalidad por cardiopatía isquémica ajustada por edad5,6. De hecho, la reducción del cLDL mediante el tratamiento hipolipidemiante se ha asociado a un descenso significativo de los eventos CV mayores, tanto en prevención primaria como secundaria, independientemente de la edad7,8. Además, este beneficio no dependería del tratamiento hipolipidemiante concreto, sino de su eficacia para reducir el cLDL9.

Desafortunadamente, el control de cLDL, tanto en prevención primaria como secundaria, es francamente mejorable, no solo en España, sino también en los países de nuestro entorno10-13, lo que se asocia a un mayor riesgo de presentar complicaciones CV, e incrementa de manera importante el gasto sanitario14,15. Esto cobra más relevancia, si cabe, durante la pandemia por coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2), donde se ha objetivado un incremento de la mortalidad hospitalaria en los pacientes con infarto de miocardio, posiblemente facilitado, al menos en parte, por una asistencia limitada y un peor control de los factores de riesgo CV16. Además, se ha comunicado que en los pacientes hospitalizados por la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 (COVID-19), el tratamiento con estatinas previo al ingreso hospitalario se asocia con un menor riesgo de enfermedad grave y una menor mortalidad17,18.

En Francia se publicaron unos algoritmos de tratamiento con el objetivo de optimizar el tratamiento hipolipidemiante tras un síndrome coronario agudo (SCA)19. La aplicación de estos algoritmos entre febrero del 2017 y septiembre del 2018 se tradujo en que el 50% de los pacientes alcanzó un cLDL <55mg/dl y el 66% un descenso de al menos el 50% de cLDL, y que esta mejoría persistía a los 5 meses de seguimiento20. Más recientemente, la Sociedad Española de Cardiología (SEC) ha propuesto 3 algoritmos de abordaje sencillos y prácticos, con el objetivo de optimizar el tratamiento hipolipidemiante en todo el espectro de pacientes con cardiopatía isquémica (escenario agudo, crónico con riesgo CV extremo y crónico con riesgo CV muy elevado), con la doble finalidad de mejorar las cifras de control del cLDL y hacerlo lo antes posible, ya que el beneficio no solo depende de la magnitud de la reducción de cLDL, sino también del tiempo en el que se consigue dicho descenso21. Además, para facilitar su implementación, se ha creado la aplicación de acceso libre «Control lipídico»22. Empleando este consenso, en un estudio en el que se incluyó a 2.285 pacientes con SCA ingresados de forma consecutiva en un hospital terciario en Murcia, se ha objetivado que aproximadamente la mitad de los pacientes deberían recibir tratamiento hipolipidemiante con estatinas de alta intensidad (reducción del cLDL ≥ 50%) más ezetimiba al alta hospitalaria23.

Asimismo, se ha descrito que el tratamiento hipolipidemiante precoz en prevención primaria en pacientes jóvenes se traduce en una reducción del riesgo CV a largo plazo24,25, lo que enfatiza la necesidad de lograr precozmente los objetivos de cLDL también en prevención primaria. Las guías europeas de dislipidemia de 2019 proponen un sistema de tratamiento escalonado, lo que podría retrasar la consecución de los objetivos de cLDL, sobre todo en los pacientes con mayor riesgo CV4. Recientemente, la American Association of Clinical Endocrinologists y el American College of Endocrinology han propuesto varios algoritmos de tratamiento de las dislipidemias en función del riesgo CV26. Sin embargo, emplean una escala de estratificación del riesgo CV diferente de la europea, por lo que es difícil su aplicación en nuestro medio. Por lo tanto, se hace necesaria la creación de algoritmos específicos en prevención primaria para mejorar la aproximación de estos pacientes en nuestro medio de una manera rápida y eficiente. En el presente documento de consenso de la SEC se presentan varios algoritmos para la optimización del tratamiento hipolipidemiante en prevención primaria en función del riesgo CV. Para ello se contó con la participación de expertos en el campo de la dislipidemia de diferentes especialidades (cardiología, medicina interna y atención primaria).

Las guías de la European Society of Cardiology y la European Society of Atherosclerosis para el tratamiento del paciente con dislipidemia recomiendan la estratificación del riesgo CV mediante las tablas Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) que, en el caso de España, correspondería a las regiones europeas con riesgo bajo4.

Considerando la información disponible de diferentes estudios, en el presente consenso se ha decidido añadir ciertos perfiles de pacientes a la tabla de riesgo CV propuesta por las guías europeas de dislipidemia. En la enfermedad renal crónica no solo el descenso del filtrado glomerular, sino también la presencia de albuminuria, incrementan el riesgo CV27. Por este motivo, consideramos que aquellos pacientes con un filtrado glomerular 30-59ml/min/1,73 m2 y albuminuria ≥ 30mg/g, tendrían un riesgo CV muy elevado. Por otra parte, en el paciente hipertenso, la presencia de daño orgánico asociado (hipertrofia ventricular izquierda o oligoalbuminuria) le conferiría un riesgo CV elevado28. Los niveles elevados de lipoproteína a (Lp[a]) se asocian con un riesgo aumentado de presentar eventos CV. De acuerdo con las guías europeas de dislipidemia, los sujetos con niveles de Lp(a)>180mg/dl tienen un riesgo similar de desarrollar enfermedad CV aterosclerótica al de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, por lo que una Lp(a)>180mg/dl asociada a un factor de riesgo CV debería considerarse como de riesgo CV elevado4. De acuerdo con las tablas SCORE de países de bajo riesgo, los varones no fumadores, con una presión arterial sistólica 120mmHg, un colesterol total 155mg/dl, en ausencia de otros factores de riesgo y sin enfermedad CV, a partir de los 55 años tendrían una puntuación SCORE de 1%. En el caso de las mujeres, esto ocurriría a los 60 años4. Por este motivo, se ha especificado que los varones>55 años o las mujeres>60 años sin otros factores de riesgo ni enfermedad CV se deben considerar de riesgo moderado. En la tabla 1 también se ha especificado aquellos factores que deberían considerarse como modificadores de riesgo al alza4,24,29,30.

En cuanto a los objetivos de control, en consonancia con las guías europeas de dislipidemia, proponemos un cLDL<55mg/dl y una reducción de al menos el 50% en los sujetos con un riesgo CV muy elevado, un cLDL<70mg/dl y una reducción de al menos el 50% en los individuos con un riesgo CV elevado, un cLDL<100mg/dl en caso de riesgo CV moderado y un cLDL<116mg/dl si el riesgo CV es bajo4.

En todo paciente con dislipidemia se deben promover los cambios en el estilo de vida, incluyendo la dieta mediterránea, la abstención del tabaco, la realización de ejercicio físico, la pérdida de peso en caso de sobrepeso u obesidad, además del control del resto de los factores de riesgo CV4.

En cuanto a la dieta, se recomienda que esta sea saludable, con bajo contenido en grasas saturadas y rica en productos integrales, verduras, fruta y pescado. Dentro de las dietas recomendadas se encontraría la dieta mediterránea. El estudio PREDIMED demostró que la dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra o frutos secos es capaz de reducir significativamente (en casi un 30%) la tasa de eventos CV mayores en comparación con la dieta baja en grasas31. Pero el problema principal de esta dieta enriquecida es el seguimiento y la adherencia a largo plazo32. Por tanto, el grado de respuesta para reducir el cLDL dependerá de la persistencia en relación con la misma.

En cualquier caso, en pacientes con un riesgo CV alto o muy alto, además de los cambios en el estilo de vida se debería comenzar con el tratamiento hipolipidemiante farmacológico para lograr los objetivos de cLDL. En cambio, en los pacientes con un riesgo CV bajo o moderado, se debería comenzar con los cambios en el estilo de vida y, en caso de resultar insuficientes, considerar el tratamiento hipolipidemiante. En estos casos, la demora para el inicio del tratamiento hipolipidemiante dependerá de la adherencia a la dieta y el ejercicio físico, el cLDL basal del paciente (a mayor cLDL, el tiempo de espera será menor), el riesgo CV del sujeto y si existen otros factores que puedan aumentar el riesgo CV4. Por ejemplo, en los pacientes con un riesgo CV bajo, que en su mayoría serán pacientes jóvenes, se debe discutir con el paciente la necesidad del tratamiento hipolipidemiante, insistiendo en la conveniencia de lograr unos estilos de vida saludables, sobre todo en pacientes con cifras de colesterol no muy altas, ya que con estas medidas podría ser suficiente en un número importante de sujetos.

Con respecto a los complementos alimenticios, los nutracéuticos, las guías europeas de dislipidemia señalan que en conjunto la evidencia disponible de su efecto sobre el perfil lipídico es incompleta. Entre otros nutracéuticos, destaca la levadura roja de arroz (monacolina K), que ha demostrado reducir eficazmente el cLDL. Ahora bien, la dosis más segura, sería la de monacolina K 3mg, ya que dosis más altas (de 10mg) tendrían los mismos efectos secundarios que una estatina. Por otra parte, aquellos nutracéuticos que combinen varios componentes naturales son los que tendrían una mayor eficacia33. Entre los diferentes nutracéuticos, se deberían emplear aquellos con las evidencias científicas más sólidas33,34. La indicación principal sería en pacientes de riesgo CV bajo, en los que con los cambios en el estilo de vida no es suficiente para lograr los objetivos de control de cLDL y se prefiere no emplear estatinas (preferencias del paciente, efectos secundarios a las estatinas, etc.)32.

Las estatinas reducen la síntesis de colesterol a nivel hepático a través de la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa. Aunque todas las estatinas comparten el mismo mecanismo, no todas reducen el cLDL con la misma intensidad. Las estatinas de alta potencia son aquellas que reducen el cLDL alrededor de un 50% desde los valores basales, las estatinas de potencia moderada reducen el cLDL un 30-50% y las estatinas menos potentes reducen el cLDL menos de un 30%4,35. No obstante, existe una importante variabilidad interindividual en la respuesta a las estatinas4. Asimismo, el riesgo de presentar efectos secundarios, principalmente a nivel hepático (elevación de transaminasas) y muscular (mialgias, elevación de creatina-fosfocinasa), también difiere de unas estatinas a otras. Aquellas con menos riesgo de interacciones tendrán una menor posibilidad de desarrollar efectos adversos. Así, las estatinas que no se metabolizan por el citocromo P450 (pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina) tienen un riesgo menor de interacciones4. En prevención primaria, las estatinas han demostrado mejorar el pronóstico CV. Por ejemplo, en el estudio JUPITER, en el que se incluyó aproximadamente a 18.000 pacientes sin enfermedad CV previa, con un cLDL≤130mg/dl y una proteína C reactiva de alta sensibilidad≥2,0mg/l, el tratamiento con rosuvastatina 20mg/día, en comparación con placebo, se asoció con reducciones significativas en el riesgo de eventos CV mayores del 47%, y de la mortalidad por cualquier causa del 20%, con solo 1,9 años de seguimiento36. Por lo tanto, las estatinas constituyen el tratamiento de elección en prevención primaria en aquellos sujetos en los que no se logren los objetivos de cLDL tras haber intentado cambios en el estilo de vida, y se debe escoger aquella estatina que permita conseguir la reducción de cLDL requerida, con el mejor perfil de seguridad.

La ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol biliar o de la dieta, pero sin afectar la absorción de los nutrientes solubles en grasa4. En monoterapia, la ezetimiba 10mg/día reduce el cLDL en torno al 15-22%, con bastante variabilidad interindividual37. Añadido al tratamiento con estatinas, se obtiene un descenso adicional del cLDL del 15% aproximadamente. Sin embargo, es más eficaz para reducir el cLDL añadir ezetimiba a la estatina, que doblar la dosis de la estatina38. En el estudio IMPROVE-IT, realizado en pacientes ingresados por un SCA, la combinación de simvastatina 40mg con ezetimiba 10mg (con una mediana de cLDL durante el seguimiento de 55mg/dl) se asoció a una reducción significativa de la variable combinada de eventos CV frente a simvastatina 40mg en monoterapia (mediana de cLDL durante el seguimiento de 70mg/dl), sin un aumento en el riesgo de efectos adversos39.

El ácido bempedoico inhibe la síntesis de colesterol mediante la inhibición de la adenosina trifosfato citrato liasa, una enzima citosólica que se encuentra por encima de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa en la vía biosintética del colesterol40. Frente a placebo, es capaz de reducir el cLDL entre un 17,4 y un 28,5%, con descensos adicionales en combinación con ezetimiba4,41. Aunque los estudios actualmente en marcha determinarán su capacidad para reducir los eventos CV, en un análisis combinado de la evidencia actualmente disponible se objetivó que el tratamiento con ácido bempedoico podría reducir el riesgo de eventos CV mayores (hazard ratio=0,83; intervalo de confianza del 95%, 0,57-1,21)42. El ácido bempedoico está indicado en combinación con una estatina o con una estatina y otros tratamientos hipolipidemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar los niveles deseados de cLDL, o solo o en combinación con otros tratamientos hipolipidemiantes en pacientes intolerantes a las estatinas4,41.

Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9) producen reducciones marcadas del cLDL. En el estudio FOURIER, que incluyó a pacientes con enfermedad CV ateroesclerótica, en el brazo de evolocumab, la mediana de cLDL fue de 30mg/dl, mientras que en el estudio ODYSSEY OUTCOMES, en el que se incluyó a pacientes con un SCA en los 12 meses previos, en el brazo de tratamiento con alirocumab la reducción inicial de cLDL alcanzó los 38mg/dl. En ambos estudios, la adición del iPCSK9 al tratamiento hipolipidemiante de base se asoció con una reducción significativa del 15% en la variable primaria del estudio43,44. Las guías europeas de dislipidemia recomiendan añadir al tratamiento los iPCSK9 en caso de que no se logren los objetivos de control de cLDL con estatinas a las dosis máximas toleradas y ezetimiba en prevención secundaria (recomendación i, nivel de evidencia A), hipercolesterolemia familiar y riesgo CV muy elevado (recomendación i, nivel de evidencia C), y se podría considerar en prevención primaria, en sujetos con un riesgo CV muy elevado sin hipercolesterolemia familiar (recomendación iib, nivel de evidencia C)5. Recientemente, la Sociedad Española de Arteriosclerosis ha publicado unas recomendaciones de utilización de los iPCSK9 orientadas a aquellos pacientes que obtendrían un mayor beneficio con estos fármacos (fig. 1 y fig. 2)45.

Figura 1.

Algoritmo para el abordaje del tratamiento hipolipidemiante en pacientes con riesgo cardiovascular muy elevado.

Recomendaciones Sociedad Española de Aterosclerosis (SEA): empleo de inhibidores de la PCSK9 en prevención primaria: hipercolesterolemia familiar homocigota y cLDL>100mg/dl; hipercolesterolemia familiar heterocigota con ≥ 4 factores de riesgo asociados y cLDL>130mg/dl o diabetes y cLDL>100mg/dl; ERC ≥ 3b (no diálisis) con diabetes y cLDL>130mg/dl45. Según las guías europeas de dislipidemia de 20194, en prevención primaria de pacientes con riesgo muy alto que no tienen hipercolesterolemia familiar se puede considerar añadir un inhibidor PCSK9 cuando no se alcance el objetivo de cLDL con la combinación de estatina a la dosis máxima tolerada y ezetimiba. En los sujetos con hipercolesterolemia familiar y riesgo muy alto que no alcanzan el objetivo de cLDL con la combinación de estatina a la dosis máxima tolerada y ezetimiba se recomienda añadir un inhibidor PCSK9.

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; CV: cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; RCV: riesgo cardiovascular.

Figura adaptada con permiso de Escobar et al.21.

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Figura 2.

Algoritmo para el abordaje del tratamiento hipolipidemiante en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Recomendaciones de la Sociedad Española de Aterosclerosis (SEA): empleo de inhibidores de la PCSK9 en prevención primaria: hipercolesterolemia familiar homocigota y cLDL>100mg/dl; hipercolesterolemia familiar heterocigota con ≥ 4 factores de riesgo asociados y cLDL>130mg/dl o diabetes y cLDL>100 m/dl; enfermedad renal crónica ≥ 3b (no diálisis) con diabetes y cLDL>130mg/dl45. Las guías europeas de dislipidemia de 20194 no recomiendan el tratamiento con inhibidores de la PCSK9 en los pacientes de alto riesgo cardiovascular en prevención primaria.

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; ERC: enfermedad renal crónica; RCV: riesgo cardiovascular.

Figura adaptada con permiso de Escobar et al.21.

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En la figura 3 se resumen los diferentes tratamientos hipolipidemiantes, clasificados según su capacidad para reducir el cLDL solos o en combinación.

Figura 3.

Clasificación de la terapia hipolipidemiante en función de su capacidad para reducir el cLDL

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; FRCV: factores de riesgo cardiovascular.

Tabla adaptada con permiso de Escobar et al.21 y basada en Mach et al.4, Masana et al.35 y Saeed et al.40.

* En general, se recomienda iniciar con dosis máxima de inhibidores de la PCSK9, para conseguir desde el principio la máxima reducción posible.

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En la actualidad, se están estudiando nuevas alternativas terapéuticas que en el futuro ampliarán los tratamientos hipolipidemiantes actualmente disponibles. Así, el inclisirán, un pequeño ARN interferente sintetizado químicamente y que se administra cada 6 meses, reduce la síntesis hepática de PCSK9, lo que se traduce en una reducción de cLDL en torno al 50-55%46. Asimismo, también están en desarrollo específicamente fármacos para la reducción de la Lp(a), Pelacarsen, el más prometedor, de administración subcutánea cada 2-4 semanas y que actúa como anti-ARN mensajero de la Lp(a)47.

Se presentan 4 escenarios de aproximación diferente de acuerdo con el riesgo CV de los pacientes. En todos ellos se recomiendan los cambios en el estilo de vida y en los sujetos con un riesgo CV elevado o muy elevado, además, el tratamiento farmacológico de inicio.

En los sujetos con un riesgo CV muy elevado (fig. 1), el objetivo de cLDL es <55mg/dl y una reducción al menos del 50% del cLDL. Como se observa en la figura 1, la estrategia de tratamiento dependerá de si el paciente está en tratamiento con estatinas y si estas se encuentran a la dosis máxima toleradas. Posteriormente, considerando los niveles de cLDL, se establecen unas recomendaciones de tratamiento en el momento de atender al paciente según el código de colores de la figura 3, en función de la reducción de cLDL que es necesario alcanzar. En 4-6 semanas se revaluará al paciente y se intensificará el tratamiento hipolipidemiante en caso necesario. Este algoritmo es similar al planteado en el consenso de prevención secundaria de la SEC19. Ahora bien, en el caso de los pacientes en prevención primaria, las evidencias sobre el beneficio de los iPCSK9 son menos sólidas, sobre todo en los pacientes que no tienen hipercolesterolemia familiar45. La interpretación del algoritmo es similar para los sujetos con un riesgo CV elevado (fig. 2); en este caso, con un objetivo de cLDL<70mg/dl y una reducción al menos del 50% del cLDL. En los pacientes con riesgo CV elevado, las recomendaciones para el empleo de los iPCSK9 deberían ser más restrictivas.

En los pacientes con riesgo CV moderado (fig. 4) y bajo (fig. 5), es muy importante insistir en adquirir unos hábitos de vida saludable e iniciar el tratamiento hipolipidemiante en caso de que esto sea insuficiente y el cLDL se encuentre por encima de los objetivos recomendados. El tiempo de latencia hasta comenzar con el tratamiento hipolipidemiante dependerá de la adherencia del paciente al tratamiento, el riesgo CV y los niveles de cLDL. Posteriormente, y siguiendo el código de colores de la figura 3, se escogerán entre las diferentes opciones terapéuticas, en función del riesgo CV y el cLDL del paciente. En ambos casos, la revaluación se realizará a las 8-12 semanas.

Figura 4.

Algoritmo para el abordaje del tratamiento hipolipidemiante en pacientes con riesgo cardiovascular moderado.

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; RCV: riesgo cardiovascular.

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Figura 5.

Algoritmo para el abordaje del tratamiento hipolipidemiante en pacientes con riesgo cardiovascular bajo.

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; RCV: riesgo cardiovascular.

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A pesar de los beneficios demostrados de reducir el cLDL en prevención primaria, lo cierto es que un gran número de pacientes no logran los objetivos de control, lo que supone un aumento en el riesgo de presentar complicaciones CV. Aunque la base del tratamiento lo constituyen los cambios en el estilo de vida, en numerosas ocasiones esto no es suficiente y se necesita añadir tratamiento hipolipidemiante para alcanzar estos objetivos. Los 4 algoritmos de tratamiento presentados en este documento son de sencilla aplicación y tienen el objetivo de facilitar la aproximación terapéutica del paciente con dislipidemia en prevención primaria.

Este trabajo ha contado con una beca no condicionada de Mylan y de Almirall, sin que esto haya condicionado de forma alguna el contenido del manuscrito.

Todos los autores han contribuido de manera sustancial a la concepción, diseño, redacción y revisión del trabajo. V. Barrios y C. Escobar han ejercido, además, la labor de coordinación.

V. Barrios y J. Cosín-Sales han recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Sanofi, Almirall, MSD y Mylan. C. Escobar ha recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Amgen, Sanofi, MSD, Mylan, Servier, Ferrer, Daiichi-Sankyo y Novartis. V. Arrarte y M. Seoane han recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de MSD, Amgen, Sanofi, Rovi y Almirall. R. Campuzano ha recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Amgen, Sanofi, MSD, Mylan, Servier, Ferrer, Daiichi-Sankyo y Novartis. J.M. Gámez ha recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Sanofi, Amgen, Novartis, Mylan y Almirall. C. Guijarro ha recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Amgen, Sanofi, Daiichi Sankyo, Ferrer, Pfizer, Laboratorios Rubió y MSD. J.M. Mostaza ha recibido honorarios por becas, ponencias o asesoría de Amgen, Sanofi, Novartis y Daiichi-Sankyo. P. Valdivielso ha recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Ferrer, Amgen, Sanofi, Novartis, Daiichi-Sankyo, MSD y Amarin. Á. Cequier ha recibido honorarios por becas, ponencias o labores de asesoría de Abbott Vascular, Biosensors, Boston Scientific, Medtronic, Biomenco, Cordis, Orbus Neich, Sociedad Española de Cardiología, Ferrer International, Terumo, Sanofi, Novo Nordisk, Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim y Daiichi-Sankyo. M. Anguita, I. Egocheaga, J.C. Obaya y V. Pallarés-Carratalá no tienen conflictos de interés relevantes con respecto a la redacción de este manuscrito.