La sospecha de AC-ATTR se establece basada en datos sugestivos de la enfermedad (los signos de alerta, también denominados red flags) aportados por la historia clínica, la exploración física, el electrocardiograma, el ecocardiograma transtorácico y la resonancia magnética cardiaca (fig. 1).

Figura 1.

Principales hallazgos sugestivos (red flags) de amiloidosis cardiaca por transtirretina. Imágenes reproducidas con permiso de la Unidad de Cardiopatías Familiares e Insuficiencia Cardiaca del Hospital Universitario Puerta de Hierro. RMC: resonancia magnética cardiaca.

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La forma de presentación clínica más frecuente de la AC-ATTR es la IC4–6. Aunque en la mayoría de los pacientes suele observarse al diagnóstico una fracción de eyección ventricular izquierda conservada, se ha descrito que hasta el 40% puede presentarse con valores <50%5,6. Un grupo español encontró una prevalencia de AC-ATTRwt en pacientes >60 años con engrosamiento ventricular izquierdo >12mm ingresados por IC con fracción de eyección conservada o <50% del 13% y el 11%, respectivamente7,8. Otras manifestaciones con las que puede hacer su aparición clínica esta patología son los trastornos del ritmo cardiaco, el síncope o la valvulopatía aórtica; además, hay una proporción no despreciable de pacientes a quienes se detecta en el contexto de un diagnóstico diferencial de engrosamiento ventricular izquierdo4–6,9.

La valoración de una sospecha de AC-ATTR siempre debe incluir una revisión exhaustiva de los antecedentes médicos y quirúrgicos del paciente. En esta entidad (sobre todo en su forma wild-type) es típica una historia previa de diversas conectivopatías, entre las que destacan el síndrome de túnel carpiano, la estenosis de canal lumbar, la enfermedad de Dupuytren y la tendinopatía del manguito rotador del hombro, que antecede al diagnóstico de la cardiopatía entre 5 y 10 años6,9. La manifestación extracardiaca más característica de la AC-ATTRv es la afectación del sistema nervioso periférico y el grado de expresividad clínica está relacionado con la variante genética presente9.

En cuanto a la exploración física, de nuevo las conectivopatías tienen gran protagonismo, especialmente la rotura atraumática del tendón proximal del bíceps braquial, cuya expresión semiológica es el signo de Popeye10. Este hallazgo, junto con cualquier grado de contractura de Dupuytren, se ha observado en hasta el 38% de los pacientes con AC-ATTR6.

El electrocardiograma continúa siendo una prueba fundamental para orientar la sospecha diagnóstica de AC-ATTR. Hoy en día sabemos que los criterios clásicos de bajos voltajes, sumatorio de la amplitud del complejo QRS en todas las derivaciones frontales ≤0,5mV o en todas las derivaciones precordiales ≤1mV tienen una baja prevalencia en esta enfermedad (entre el 28-43% en derivaciones frontales y el 8-28% en derivaciones precordiales)2,6. Los hallazgos más frecuentes, observados en hasta el 70% de los casos, son el índice de Sokolow-Lyon ≤1,5mV y el patrón de seudoinfarto (existencia de ondas Q patológicas en ≥2 derivaciones consecutivas en ausencia de historia previa de infarto de miocardio)2,5,6.

El ecocardiograma transtorácico tiene un papel fundamental en el proceso diagnóstico de la AC-ATTR. Aunque la alteración estructural más característica es el engrosamiento concéntrico de las paredes del ventrículo izquierdo ≥12mm, en la actualidad sabemos que los patrones de afectación asimétrica, como el de predomino septal, no son infrecuentes y pueden presentarse hasta en el 23-29% de los pacientes5,6. Otros hallazgos frecuentes son el derrame pericárdico y el engrosamiento de las paredes del ventrículo derecho, las válvulas auriculoventriculares o el septo interauricular. La reducción del strain longitudinal global con el característico patrón de conservación apical relativa, o cherry-on-top (valores reducidos en segmentos basales y medios, conservados en segmentos apicales), tiene una alta sensibilidad y especificidad para identificar la enfermedad, especialmente en estadios precoces. Recientemente se ha propuesto una escala ecocardiográfica multiparamétrica para orientar la sospecha de AC-ATTR en pacientes con engrosamiento ventricular izquierdo ≥12mm11. Los parámetros utilizados son el grosor parietal relativo (>0,6=3 puntos), la relación E/é (>11=1 punto), el desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo, o TAPSE (≤19mm=2 puntos), el strain longitudinal global (≥–13=1 punto) y la relación entre los valores de strain longitudinal apical y basal (>2,9=3 puntos). Una puntuación total <2 excluye el diagnóstico de AC-ATTR con una sensibilidad del 98%, mientras que si es ≥8 sugiere claramente el diagnóstico (especificidad del 98%).

Un hallazgo característico en la resonancia magnética cardiaca es el depósito difuso de gadolinio en las paredes del ventrículo izquierdo a nivel subendocárdico o transmural12, aunque también puede observarse en otras regiones, como el ventrículo derecho o la aurícula izquierda. Otras características de esta patología son la cinética alterada de gadolinio, el volumen extracelular aumentado y los valores muy elevados en los mapas de T112,13; estos 2 últimos han demostrado una alta precisión diagnóstica desde estadios subclínicos14.

La Sociedad Europea de Cardiología considera establecida la sospecha de AC ante un engrosamiento ventricular izquierdo ≥12mm y al menos un signo de alerta (red flag); otros consensos de expertos no establecen dicho punto de corte y aconsejan sospechar la enfermedad simplemente ante datos indicativos de la misma15.

En 2016 se demostró que la combinación de una gammagrafía con bifosfonatos marcados con tecnecio 99 que evidenciara una captación cardiaca de grado ≥2, junto con la ausencia de un componente monoclonal verificada con la determinación de cadenas ligeras libres en sangre e inmunofijación en sangre y orina, permitía el diagnóstico de AC-ATTR con una especificidad del 100%16. Actualmente, esta posibilidad evita realizar estudios histológicos a más del 75% de los pacientes con este tipo de AC4,6 y por ello las sociedades científicas recomiendan iniciar la confirmación diagnóstica de la enfermedad con ambos estudios, simultánea o secuencialmente15. En los casos en los que la gammagrafía muestre una captación cardiaca grado 1 o exista un componente monoclonal, se necesitarán estudios histológicos para poder confirmar el diagnóstico de AC-ATTR (fig. 2), teniendo en cuenta además la alta prevalencia de gammapatía monoclonal de significado incierto en pacientes con AC-ATTR, que en algunas series llega hasta el 39% en formas wild-type17.

Figura 2.

Algoritmo diagnóstico de la amiloidosis cardiaca. Reproducido y adaptado con permiso de Gillmore et al.16. 99mTC: tecnecio 99; AL: amiloidosis por cadenas ligeras; ApoAI: amiloidosis por apolipoproteína AI; ATTR: amiloidosis por transtirretina; DPD: ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico; HMDP: hidroximetilen difosfonato; PYP: pirofosfato; RMC: resonancia magnética cardiaca.

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Finalmente, en todos los pacientes con AC-ATTR, independientemente de su edad, se recomienda realizar secuenciación del gen de la transtirretina para evaluar la presencia de variantes genéticas y así poder diferenciar los subtipos AC-ATTRv y AC-ATTRwt15.

El uso de los diuréticos para el alivio de la congestión en la AC goza de un consenso total entre los diferentes documentos publicados por las sociedades científicas (todas establecen un grado de recomendación I)15. La torasemida y la bumetanida son los diuréticos de asa preferidos por presentar mayor biodisponibilidad por vía oral; la experiencia aportada por los centros especializados en la enfermedad recomienda añadir dosis bajas de antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) si se desea conseguir una respuesta diurética mayor. También es importante instruir al paciente en las medidas de autocuidado, como el control diario del peso, útil en la detección precoz de descompensaciones, y la restricción hidrosalina.

El uso en esta cardiopatía de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), bloqueadores beta y ARM (con una intención diferente a su acción diurética) carece por el momento de la suficiente evidencia científica. Esto, sumado a que, teniendo en cuenta argumentos fisiopatológicos, la mayoría de los expertos considera que estos fármacos pueden tener un impacto desfavorable, explica que algunos de los consensos aboguen por evitar su uso15. La Sociedad Japonesa de Cardiología considera su prescripción con un grado de recomendación IIB y la American Heart Association y la Canadian Cardiovascular Society contemplan el uso de los ARM con grados de recomendación I y IIB, respectivamente. Recientemente se han publicado estudios observacionales que analizan el papel del tratamiento neurohormonal en la AC. Por un lado, Aimo et al.18 demostraron en una cohorte de 99 pacientes con AC (67% con AC-ATTR) que este tratamiento era bien tolerado en ausencia de contraindicaciones siempre que se iniciase a dosis bajas y con una regulación posterior de la dosis lenta; en concreto, los bloqueadores beta se suspendieron únicamente en el 7% de los pacientes, su inicio o dosificación tras el diagnóstico de AC no se asoció a mayor incidencia de efectos secundarios y el riesgo de complicaciones asociadas a su prescripción fue mayor en la cohorte de AC-AL en comparación con la de AC-ATTR. Además, un estudio basado en 128 pacientes con AC-ATTR incluidos en el registro AMIGAL19 observó que la exposición a los bloqueadores beta parece asociarse a una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa. Contrariamente a estos resultados favorables, un análisis de 309 pacientes con AC-ATTR encontró que el tratamiento con IECA o ARA-II, bloqueadores beta o ARM no parece asociarse con una mejoría de la supervivencia20. Esta evidencia controvertida acentúa la necesidad de llevar a cabo estudios diseñados específicamente para evaluar la utilidad del tratamiento neurohormonal en la AC-ATTR.

La utilidad de la terapia de resincronización cardiaca se evaluó en un pequeño estudio de 60 pacientes con AC-ATTR21; el grupo que recibió el implante del dispositivo experimentó una mejoría sintomática, de la fracción de eyección ventricular izquierda y de la supervivencia. La recomendación general es la de instaurar esta terapia siguiendo las indicaciones habituales en IC, especialmente si se espera un elevado porcentaje de estimulación15.

Las opciones de tratamiento de los pacientes con AC-ATTR e IC avanzada son escasas. En primer lugar, la edad media al diagnóstico de la forma más prevalente (la AC-ATTRwt) está en torno a los 80 años4–6, por lo que no suelen ser candidatos a las terapias indicadas. Por otra parte, el implante de una asistencia circulatoria de larga duración no suele considerarse una buena opción en esta cardiopatía, caracterizada por una cavidad ventricular izquierda de pequeño tamaño y fracción de eyección habitualmente conservada; además, la mortalidad publicada está muy por encima de la observada con la utilización de estos dispositivos en otras cardiopatías22. Finalmente, los resultados del trasplante cardiaco en la AC-ATTR han mejorado notablemente en los últimos años gracias a la mejor selección de los candidatos por medio de estudios pretrasplante ampliados dirigidos a descartar una afectación sistémica relevante23. Recientemente se ha publicado que hasta el 50% de los receptores de un trasplante cardiaco por AC-ATTR pueden presentar nuevos depósitos extracardiacos de transtirretina en el postrasplante24, lo que destaca la importancia de hacer un seguimiento activo y valorar la instauración de terapias específicas contra el proceso amiloidogénico en ese periodo.

La fibrilación auricular está presente en el 40-50% de los pacientes con AC-ATTRwt en el momento del diagnóstico4–6. Para controlar la respuesta ventricular se deben evitar los calcioantagonistas, ya que se asocian con un incremento del riesgo de trastornos avanzados de la conducción y shock cardiogénico. El uso de los bloqueadores beta en este contexto resulta igual de controvertido que en la IC15; la digoxina, hasta hace poco absolutamente contraindicada, parece que es segura si se utiliza a dosis bajas y con una monitorización estrecha de sus niveles plasmáticos, la función renal y los electrolitos25. Algunos expertos posicionan a la amiodarona como fármaco de primera línea para el control de la respuesta ventricular en la AC15, pero no debemos olvidar la frecuente y, en ocasiones, grave toxicidad extracardiaca asociada a este fármaco. Si se decide llevar a cabo una estrategia farmacológica para el control del ritmo, la amiodarona es el fármaco recomendado. Si se opta por una cardioversión eléctrica, hay que tener en cuenta que, aunque la tasa de éxito es similar a la observada en otras cardiopatías, el riesgo de complicaciones es mayor y que, dada la elevada prevalencia de trombos intracardiacos, se recomienda siempre realizar previamente un ecocardiograma transesofágico26. Es precisamente por esta mayor trombogenicidad de la fibrilación auricular en la AC que la reciente guía norteamericana para el tratamiento de la IC aconseja indicar la anticoagulación independientemente de la puntuación en la escala CHA2DS2-VASc con un grado de recomendación 2A27; además, en ausencia de estudios aleatorizados, los anticoagulantes directos parecen ser tan eficaces y seguros como la warfarina en pacientes con AC-ATTR28. Por último, la ablación de las venas pulmonares en esta cardiopatía es controvertida, por lo que no pueden establecerse recomendaciones al respecto15.

Los trastornos de la conducción y la muerte súbita tienen una elevada incidencia en la AC-ATTR. El implante de un dispositivo de estimulación permanente debe seguir las indicaciones generales15. A pesar de que la muerte súbita es una causa frecuente de fallecimiento en la AC-ATTR6, es más probable que esté causada por bradicardias extremas o disociación electromecánica que por arritmias ventriculares. Si a esto le sumamos que el desfibrilador automático implantable no ha demostrado mejorar la supervivencia en esta enfermedad29, entendemos por qué hoy en día se cuestiona su uso en la mayoría de las situaciones clínicas. En general, hay un claro consenso en indicarlo cuando el paciente ya ha presentado un evento (prevención secundaria), mientras que la decisión de implantarlo en el contexto de la prevención primaria debe seguir un enfoque individualizado15.

La estenosis valvular aórtica y la AC-ATTR son 2 entidades íntimamente relacionadas, que coexisten en hasta el 16% de los pacientes. Aunque se han planteado varias hipótesis para justificar esta asociación, sigue sin estar completamente explicada30. La presencia de esta valvulopatía empeora el pronóstico de la enfermedad, y su tratamiento mediante el implante de una prótesis biológica transcatéter logra reducir la mortalidad y las hospitalizaciones por IC de manera similar a como lo consigue en la población sin AC-ATTR31.

El tratamiento específico de la ATTR es el dirigido contra el proceso de formación del amiloide, o amiloidogénesis. Teniendo en cuenta la fase en la que actúan, podemos distinguir 3 grupos principales de tratamientos: los que suprimen la síntesis de la transtirretina, los que estabilizan el tetrámero de transtirretina e impiden su disociación en unidades de bajo peso molecular y los que eliminan los depósitos de amiloide.