En el ensayo ATTR-ACT, los pacientes con amiloidosis hereditaria por transtirretina (ATTRv) tratados con placebo, en comparación con los pacientes con amiloidosis por transtirretina (ATTR) wild-type, tuvieron una enfermedad más grave1. No obstante, un subanálisis del ATTR-ACT demostró la eficacia en reducción de mortalidad y mejoría funcional de tafamidis tanto en ATTRv como en ATTR wild-type2. Asimismo, el estudio de extensión con tafamidis 61mg mostró que, tras una media de seguimiento de 58 meses de tratamiento, siguió una reducción significativa de la mortalidad, que fue mejor en el grupo con tafamidis al inicio del estudio, que en aquellos que recibieron placebo inicialmente3.

Es de destacar el primer registro de ATTRv en España, con datos de 26 centros y 181 pacientes. La mutación más frecuente fue la Val50Met, incluso en las zonas no endémicas, seguido de la Val142Ile. La afectación extracardiaca fue frecuente, y el pronóstico malo principalmente por las complicaciones cardiacas4.

Otro estudio enfatizó 2 factores pronósticos en estas fases precoces: los niveles de péptidos natriuréticos (NT-proBNP) y el uso de diuréticos5.

Recientemente un documento comparó el posicionamiento de 5 sociedades médicas (europea, americana, canadiense, japonesa y alemana), en referencia a los algoritmos diagnósticos, las banderas rojas, la estratificación de riesgo y el tratamiento. Coincidieron en lo sustancial, salvo pequeñas diferencias, fruto de la escasa evidencia existente en algunos aspectos6.

Otro artículo constató que en 405 pacientes con ATTR y amiloidosis primaria, necesitaron marcapasos un 8,9% dentro de los 3 primeros años desde el diagnóstico, e identificó 3 predictores de la necesidad de estimulación cardiaca: historia de fibrilación auricular, un intervalo PR>200ms y un complejo QRS>120ms7. Otro estudio multicéntrico con 1.191 pacientes con ATTR encontró una prevalencia del 16% de embolias sistémicas, y confirmó la utilidad del tratamiento anticoagulante administrado de forma precoz, sin hallar diferencias en la eficacia entre tipos de anticoagulantes. Se confirmó la futilidad de la escala CHA2DS2-VASc en esta patología8.

Se publicaron unas nuevas guías sobre tratamiento y seguimiento de ATTRv, basadas en consenso de expertos9, así como 2 excelentes revisiones sobre ATTR10,11.

En enfermedad de Fabry destacan 2 artículos que ejemplarizan la utilidad del mapeo en T1 para el diagnóstico precoz de afectación cardiaca, y que pensamos que debe incorporarse en el tratamiento de portadores de variantes en el gen GLA12,13.

En enfermedades neuromusculares, destaca la publicación del documento de consenso de expertos de la Heart Rhythm Society sobre el tratamiento del riesgo arrítmico14, una revisión sobre la distrofia miotónica tipo 115, y un estudio en 154 pacientes con distrofia miotónica tipo 1, que demuestra que un electrocardiograma normal no excluye conducción infrahisiana alterada, promoviendo la realización de estudios electrofisiológicos para guiar la indicación de estimulación cardiaca16.

Recomendamos, por último, un artículo de revisión sobre rasopatías17.

La llegada de la tecnología del complejo CRISPR-Cas9 y la posibilidad de realizar una corrección genética mediante la administración de componentes con edición de genes in vivo representan una frontera terapéutica emocionante18. Una limitación para su aplicación clínica es asegurar su acción en tejidos diana específicos, y se está resolviendo paulatinamente mediante la utilización de un sistema de liberación tipo nanopartícula lipídica, con tropismo por el órgano diana. Se han publicado los resultados del ensayo en fase 1 del fármaco NTLA-2001: la administración única por vía intravenosa de NTLA-2001, una nanopartícula capaz de modificar el gen TTR mediante tecnología CRISPR-Cas9, en pacientes con ATTRv con neuropatía, produjo una disminución en las concentraciones séricas de proteína TTR19.

Una hipótesis de la miocardiopatía dilatada (MCD) por mutaciones en LMNA es que existe una fragilidad nuclear secundaria al estrés mecánico y otras fuerzas de tensión transmitidas desde el citoplasma al núcleo celular a través del complejo proteico LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton). De este modo, en un modelo murino con una deleción específica en LMNA, la utilización de un vector vírico cardiotrófico (Adenovirus Associated Virus 9 [AAV9]) que modifica proteínas del complejo LINC, previene la progresión de la miocardiopatía20.

La tecnología CRISPR-Cas9 ha reabierto la investigación en los xenotrasplantes. Actualmente se pueden modificar los órganos de animales previniendo la respuesta inmunitaria innata mediante la eliminación genes de antígenos de superficie específicos de especie, la expresión de proteínas humanas reguladoras del complemento y la eliminación de incompatibilidad entre especies relacionada con las vías de coagulación21. Una limitación actual es la reactivación de retrovirus interespecie y que podría ser solucionada mediante la misma tecnología CRISPR-Cas922.

Recientemente, se han publicado los resultados de un nuevo fármaco para la ATTR basado en la tecnología de silenciamiento génico, en el que se incrementa la periodicidad de administración del fármaco de forma trimestral23.

La secuenciación por nanoporos es una nueva técnica de secuenciación genética descrita como una plataforma de secuenciación de alta fidelidad y rendimiento y que puede realizar pruebas de secuenciación ultrarrápidas (menos de 8h)24.

Se ha mejorado el desarrollo de modelos preclínicos que permiten estudiar la fisiopatología de las enfermedades cardiacas humanas25,26. Se han generado nuevos modelos de animales transgénicos27,28 para distintas enfermedades cardiacas monogénicas, que permiten salvar las diferencias en la función cardiaca, electrofisiológicas y mecánicas, mediante la microinyección pronuclear, el sistema de transposones y nuevos métodos de edición del genoma (Nucleasas de dedos de cinc y CRISPR/Cas9). En esta línea, en un modelo murino, se ha identificado el regulador del tráfico de proteínas MOG1 (que es una chaperona) como potencial diana de terapia génica en síndrome de Brugada (SBr) con variantes patogénicas en SCN5A29. La terapia génica con AAV9-Mog1 aumentó los niveles del canal de sodio Nav1.5 en la superficie celular y corrigió las características del SBr en el modelo.

Se han descrito nuevas proteínas implicadas en diferentes vías de señalización celular, lo que ha permitido identificar nuevos objetivos terapéuticos. Así, por ejemplo, Henry et al.30 han identificado 44 proteínas circulantes que se asociaron con la miocardiopatía dilata, de las cuales 8 mostraron evidencia de una relación causal. Liu et al.31 identificaron a la proteína YAP como un regulador de la vía del factor de crecimiento transformante beta implicado en la rigidez arterial; o Reisqs et al.32 quienes vincularon la activación de PPARγ con la acumulación de lípidos en cardiomiocitos y cambios en el perfil electrofisiológico. También, en pacientes con miocardiopatía arritmogénica (MCA) y mutaciones con pérdida de función en PKP2, se ha propuesto una rotura de la envoltura nuclear, que conduce a una disfunción mitocondrial y a un exceso de producción de oxidantes, señalando la reducción de la producción de oxidantes como un potencial objetivo terapéutico33.

Se ha profundizado en el conocimiento de los mecanismos del calcio en la generación de arritmias y otros procesos como la calcificación de la válvula aórtica. Todo ello mediante el aumento de la entrada de calcio a través de CaV1.2. También cómo la proteína cotransportadora SERCA2 modifica la expresión génica de la respiración oxidativa y participa en el desarrollo del corazón34,35.

La tecnología single-cell RNA-seq nos permite profundizar en la expresión génica a nivel de célula única y conocer su biología de forma aislada de la heterogeneidad del tejido cardiaco. Recientemente, Chaffin et al.36 realizaron single-cell RNA-seq en núcleos aislados de muestras del ventrículo izquierdo de individuos con insuficiencia cardiaca y MCD o miocardiopatía hipertrófica o de corazones sanos. Los autores identificaron un perfil transcripcional común en las últimas fases de ambas enfermedades.

Hemos aprendido de la MCD por mutaciones en MYH7, que se inicia en la adolescencia, con alta penetrancia y progresión frecuente a insuficiencia cardiaca37. Gracias a la creación de grandes colecciones en biobancos, distintos estudios identificaron porcentajes variables de individuos que, sin saberlo, portaban mutaciones en genes de miocardiopatía38, o aisladamente en LMNA39, y que esto conllevaba un riesgo significativamente elevado de arritmias, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular y mortalidad global.

En MCD, se puede predecir la obtención de un resultado genético concluyente con una puntuación de 4 factores (historia familiar, bajos voltajes electrocardiográficos, miopatía y ausencia de bloqueo de rama izquierda) oscilando entre un 3% (todos ausentes) y un 79% (todos presentes)40. En terapéutica, destaca que el fármaco PF-07265803 predestinado a pacientes con MCD sintomática por mutaciones en LMNA interrumpió el ensayo fase 3 tras un análisis intermedio de futilidad. Simultáneamente se publicaron resultados positivos en mejora de NT-proBNP, test de los 6 minutos y cuestionario Kansas City en la extensión del ensayo fase 241.

En cuanto a MCA, mediante muestras de biobanco se describió que los truncamientos en PKP2 existen en población general y pueden ser bien tolerados, a excepción de p. Arg79* 42. Por otra parte, se confirmó un fenotipo más proarrítmico para PKP2, una mayor afección de fracción de eyección del ventrículo izquierdo para DSC2/DSG2/DSP y un fenotipo más grave en varones43. Es llamativa la agresividad de la MCA descrita en varias series infantiles de 62-80 casos, con eventos graves a edades precoces sugiriendo adelantar la edad del inicio del cribado familiar44. Por otro lado, el strain circunferencial del ventrículo izquierdo y longitudinal del ventrículo derecho, en resonancia magnética, se encontraron reducidos en pacientes MCA con arritmias ventriculares, pero sin valor añadido a la estratificación de riesgo por función sistólica, y la calculadora de riesgo45. Finalmente, en un modelo murino PKP2-deficiente se demostró cómo el deporte acelera la progresión de MCA a nivel estructural y transcriptómico46.

Respecto a la miocardiopatía hipertrófica, en correlaciones genotipo-fenotipo destaca la caracterización del fenotipo de 15 pacientes con mutaciones missense en el rod2 domain de FLNC que se comportan como miocardiopatía hipertrófica o miocardiopatía restrictiva asociando hipertrabeculación con morfología de dientes de sierra e insuficiencia cardiaca47. También varias series reportan resultados a largo plazo del tratamiento invasivo de la obstrucción. Así, los pacientes miectomizados presentaron un riesgo perioperatorio muy bajo (0,6%),>90% mejoró su disnea, redujeron significativamente y de forma duradera los gradientes48, así como la incidencia de fibrilación auricular49, con discrepancias en la mortalidad50,51.

En SBr han surgido nuevos datos en cuanto a la estratificación pronóstica: una cohorte española multicéntrica confirma el valor del patrón tipo 1 espontáneo y del síncope de origen desconocido, quedando en entredicho el valor de la inducibilidad mediante estimulación programada en sujetos con SBr asintomáticos y aparentemente de bajo riesgo. La prevalencia de eventos graves a largo plazo en la población general con SBr, y en particular en asintomáticos, es extremadamente baja52. En cuanto a la eliminación de triggers de arritmia, continúan apareciendo trabajos que destacan el valor de la ablación epicárdica, e incluso endocárdica, en la eliminación de potenciales fragmentados del tracto de salida del ventrículo derecho como un mecanismo de alivio de las arritmias ventriculares en el seguimiento53.

Se han publicado unas recomendaciones específicas sobre el implante de dispositivos en población pediátrica con especial énfasis en las canalopatías cardiacas54. En ellas destacan las recomendaciones en síndrome de QT largo y taquicardia ventricular catecolaminérgica polimórfica, en las que se aconseja la realización de una simpatectomía izquierda como paso a previo al implante del desfibrilador en casos sintomáticos a pesar del tratamiento farmacológico. Por otro lado, un trabajo canadiense55 sugiere que la fibrilación ventricular (FV) de acoplamiento corto debería ser tratada como una entidad clínica independiente con tendencia a las recurrencias de FV en el seguimiento. Ciertamente, en la práctica diaria parecen tener un curso clínico diferente, aunque no se hipotetiza ningún mecanismo etiopatogénico para hacer diferente a este grupo. Además, los autores reportan una alta tasa de eficacia de la quinidina para prevenir nuevos episodios. Sin embargo, es importante recordar el papel clave en estos casos de la ablación con catéter. También el grupo de Burdeos comunicó sus resultados de una serie de paciente con FV idiopática o secundaria a canalopatías originada en la red de Purkinje56, y apreciaron diferencias entre sexos con ectopia inductora de FV: procedente del ventrículo izquierdo en mujeres, y predominantemente de la red de Purkinje del ventrículo derecho en varones. En cualquier caso, en la FV inducida por extrasistolia se confirma el origen focal en la red de Purkinje, lo que aporta una nueva opción terapéutica.

En cuanto a la muerte súbita cardiaca, un interesante trabajo muestra la rentabilidad genética de la autopsia molecular en casos de muerte súbita inexplicada en población africana, concluyendo un 20% de resultados positivo (mutaciones patogénicas o posiblemente patogénicas). Resultado similar a los clásicos ya comunicados en otras poblaciones. Llama la atención la alta tasa de positividad en genes de miocardiopatías, tratándose de corazones estructuralmente normales. Ello sugiere la presencia de una fase eléctrica de la enfermedad con potencial riesgo arrítmico, y refuerza la necesidad de establecer un adecuado cribado en cascada tras la identificación de la mutación57.

Ninguna.

Todos los autores han contribuido significativamente a la concepción, diseño, redacción, revisión del manuscrito y han aprobado su envío.

Sin conflicto de intereses.