Estudio unicéntrico, prospectivo, observacional en el que se incluyó una cohorte no seleccionada de pacientes con criterios de IC, según las guías de práctica clínica actuales en cada momento10. La muestra de estudio se seleccionó de pacientes que acudieron en situación de estabilidad clínica (sin ingresos hospitalarios ni ajustes en la medicación desde la última consulta ambulatoria) a la unidad de IC del servicio de cardiología del Hospital Clínico Universitario de Valencia desde enero del 2017 hasta febrero del 2019 y que aceptaron participar. Los pacientes se incluyeron independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, así como de la edad.

En cada una de las visitas se determinaron los datos demográficos, signos vitales, electrocardiograma, parámetros de laboratorio (incluyendo la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral [tipo B] [NT-proBNP]), valores ecocardiográficos, estado de fragilidad, resultado del cuestionario Minnesota para personas con IC y el tratamiento farmacológico.

La fragilidad fue evaluada mediante la escala Fried. En esta escala se evalúa al paciente teniendo en cuenta la pérdida de peso no intencionada (medida en kilogramos), el agotamiento o la fatiga autopercibida, la actividad física (medida en kilocalorías por semana), la velocidad de la marcha (medida en metros por segundo) y la fuerza muscular de agarre (medida mediante dinamometría manual). Las definiciones de cada uno de los ítems de la escala se muestran en la tabla 1. En base a los anteriores apartados, se clasifica al paciente en robusto (0 puntos), prefrágil (1-2 puntos) y frágil (≥ 3) según puntos de corte establecidos4 (tabla 1).

Los parámetros demográficos, clínicos y analíticos, incluyendo el CA-125, se midieron el mismo día de la evaluación de la fragilidad. Los parámetros ecocardiográficos se obtuvieron de la historia clínica en el último año. La medición de CA-125 se realizó mediante inmunoanálisis comercial (Roche Elecsys CA125 assay, Roche Diagnostics, Basilea, Suiza).

El estudio se aprobó por el comité ético del Hospital Clínico Universitario de Valencia de acuerdo con los Principios de la Declaración de Helsinki y todos los pacientes dieron su consentimiento informado.

Las variables continuas se expresaron como media±desviación estándar o mediana (percentil 25%-percentil 75%), según lo apropiado. Las variables discretas se presentaron como porcentajes. Las diferencias entre las variables basales y las categorías de la escala Fried (robusto, prefrágil y frágil) se evaluaron mediante la prueba de ANOVA o Kruskal-Wallis para variables continuas y el test de la χ2 para las variables discretas. Se evaluó el valor predictivo negativo y positivo de diferentes puntos de corte de CA-125 para diferenciar las diferentes categorías de la fragilidad.

La asociación multivariante entre el CA-125 y la escala Fried, evaluada como variable dicotómica (0 frente a ≥ 1), se evaluó mediante regresión logística. La selección de variables en el modelo multivariante se hizo en base a la plausibilidad biológica independientemente del valor de p. La forma funcional de las variables continuas se evaluó mediante polinomios fraccionados y las variables se transformaron según correspondiese. Finalmente, la contribución de las covariables a la variabilidad del modelo multivariante final se analizó mediante el coeficiente de determinación (R2). El modelo multivariante incluyó un conjunto de 12 covariables: edad (años), sexo (varón/mujer), diabetes mellitus tipo 2 (sí/no), dislipemia (sí/no), fumador (sí/no), ingreso previo por IC aguda (sí/no), clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) (≥ 3), CA-125 (U/ml), la NT-proBNP (pg/ml), filtrado glomerular mediante la fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology) (ml/min/m2) y hemoglobina (g/dl). Las estimaciones probabilísticas se expresaron mediante relación de probabilidades (odds ratio [OR]). La capacidad discriminativa adicional del modelo final multivariante sin incluir el CA-125 frente al modelo final incluyendo el CA-125 se evaluó mediante comparación de curvas receiver operating characteristic (ROC).

Se observó un incremento progresivo en los valores de CA-125 desde pacientes con puntuaciones más bajas a altas de la escala Fried. De hecho, la mediana de CA-125 fue de 13 U/ml (9-23) en el grupo de pacientes robustos, 18 U/ml (12-43) en prefrágiles y 19 U/ml (12-38) en frágiles (p=0,006). La máxima y significativa diferencia se observó entre robustos frente a no robustos (13 U/ml [9-23] frente a 19 [12-41], p=0,002], sin encontrarse diferencias entre frágiles y prefrágiles (p=0,984). Un punto de corte de CA-125 ≤ 10 U/ml mostró un valor predictivo negativo del 66% para descartar pre o fragilidad en esta población. Por el contrario, valores de CA-125 mayores 10 U/ml mostraron un valor predictivo positivo del 81,7% para la diagnosticar pre o fragilidad.

El análisis multivariante reveló que el CA-125 mostró una asociación estadísticamente significativa, positiva y no lineal con la escala Fried, como se aprecia en la figura 2. Valores más altos de CA-125 incrementaron el riesgo de puntuaciones de Fried más altos. Por el contrario, se identificó un incremento exponencial de la probabilidad de robustez a partir de cifras inferiores a 20 U/ml. De este modo, aquellos pacientes con valores de CA-125 ≤ 10 U/ml (21,3% de la muestra) mostraron probabilidades de ser robustos por encima del 80% (fig. 1). De hecho, aquellos sujetos con CA-125 ≤ 10 U/ml presentaron el triple de probabilidad de ser robusto frente a aquellos con valores superiores (OR=3,03, intervalo de confianza del 95%, 1,39-6,61; p=0,005). Por el contrario, valores por encima de> 20 U/ml mostraron probabilidades de Fried> 1 (prefrágiles o frágiles) mayores del 80% (fig. 3). La capacidad discriminativa del modelo multivariante para predecir robustez mejoró estadísticamente con la incorporación del CA-125 al modelo multivariante (área bajo la curva ROC=0,82 frente a 0,77, p=0,021). De hecho, el CA-125 fue la variable más importante que explica la variabilidad del modelo multivariante predictor de robustez (R2=85,6%).

Figura 2.

Probabilidad de ser robusto según el valor de antígeno carbohidrato 125 (CA-125) circulante. Incremento exponencial de la probabilidad de robustez a partir de cifras inferiores a 20 U/ml. Pacientes con valores de CA-125 ≤ 10 U/ml tienen mayor probabilidad de ser robustos.

(0.06MB).

Figura 3.

Probabilidad de ser robusto con el antígeno carbohidrato 125 (CA-125)> 20 U/ml. Valores por encima de> 20 U/ml muestran probabilidades mayores de Fried> 1 (prefrágiles o frágiles).

(0.07MB).

La fragilidad ha mostrado tener una estrecha relación con los pacientes con enfermedad cardiovascular11. Esta asociación se considera bidireccional, de manera que, por un lado, los pacientes frágiles tienen un riesgo más elevado de presentar enfermedad cardiovascular con un inicio más precoz (especialmente IC)11 y, por otro lado, los pacientes con enfermedad cardiaca (clínica o subclínica) tienen mayor riesgo de encontrarse dentro del grupo de paciente prefrágil o frágil12. En general, durante el seguimiento del paciente, la presencia de fragilidad y otros síndromes geriátricos, se asocia con un peor pronóstico en todos los escenarios clínicos, ya sea en el paciente agudo, como en el paciente crónico5,12-18.

La prevalencia de la fragilidad en pacientes con IC oscila entre el 15 y el 74% según distintas series, siendo superior al 50% en los pacientes de edad avanzada, especialmente en aquellos con comorbilidades y enfermedades crónicas, como la IC2.

El fenotipo de fragilidad propuesto por Fried et al. ha sido, hasta el momento, el más utilizado en la evaluación de la fragilidad en el paciente cardiovascular4. No obstante, en la práctica clínica diaria, la evaluación de la fragilidad mediante cuestionarios (ya sea con la escala Fried u otro tipo de herramientas) no se realiza de manera sistemática4. Se especula que este hecho es así por 2 razones principales: a) sobrecarga asistencial y limitada disponibilidad de tiempo para calcular la fragilidad con esta escala, y b) percepción de poca utilidad clínica, especialmente porque la fragilidad no se contempla habitualmente como objetivo terapéutico.

De esta manera, parece pertinente evaluar métodos alternativos como el análisis de biomarcadores que nos permitan a priori seleccionar pacientes con elevada probabilidad de prefragilidad o robustez para así aumentar la eficiencia en la evaluación del estatus de fragilidad.

El análisis de este biomarcador tiene ciertas características logísticas que lo hacen atractivo para su incorporación en práctica clínica: a) medición estandarizada y ampliamente disponible, y b) coste reducido.

La desregulación fisiológica que envuelve a los pacientes frágiles con enfermedad cardiovascular es multifactorial y multisistémica. Por ejemplo, en el síndrome coronario agudo, la fragilidad se asocia con alteraciones inflamatorias, inmunodepresión, desnutrición y otras alteraciones endocrinometabólicas19. Sanchis et al. mostraron, mediante un estudio en 342 pacientes con síndrome coronario agudo, que los enfermos frágiles tenían valores aumentados de creatinina, dímero-D, NT-proBNP y cistatina C, y valores bajos de hemoglobina, dehidroepiandrosterona, vitamina D, albúmina y zinc19.

Además, algunos de los biomarcadores estudiados se asociaron a fragilidad estableciendo un punto de corte predictivo que permite discriminar al paciente frágil de manera independiente. Concretamente, en este estudio, la hemoglobina ≤ 12,5g/dl, la vitamina D ≤ 9 ng/ml y la cistatina-C ≥ 1,2mg/l eran indicadores de fragilidad20.

En este mismo contexto, el factor de diferenciación de crecimiento 15 resulta alterado cuando existe senescencia celular y estado geriátrico. De hecho, esta molécula establece su punto de corte en 2.432 pg/ml20. Sin embargo, la asociación de los anteriores marcadores circulantes y el estado de fragilidad en pacientes con IC no ha sido confirmada.

En IC se ha barajado la posible relación entre diversos biomarcadores (NT-proBNP, norepinefrina, dihidroxifenilglicol, factor de necrosis tumoral soluble alfa receptor-1, adiponectina, insulina, glucosa, factor de crecimiento similar a la insulina-1 y miostatina) con la fragilidad21. Sin embargo, los resultados son escasos y en su mayoría neutros. Denfeld et al. evaluaron la relación de dichos biomarcadores con el estado de fragilidad en 113 pacientes con IC ambulatoria. Únicamente valores bajos de adiponectina, factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y miostatina se asociaron significativamente con el estado de fragilidad21. Además, al estratificar por sexo, los 2 últimos resultaron significativos en varones, pero no en mujeres22. Por lo tanto, hasta el momento no se ha establecido un biomarcador circulante que permita definir el grado de fragilidad en pacientes con IC.

La relación sugerida entre el CA-125 como marcador de fragilidad se sustenta sobre supuestos fisiopatológicos sólidos. En primer lugar, ambos están relacionados con la inflamación9. Por ejemplo, Miñana et al. mostraron valores elevados de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]), interleucina-6 e interleucina-10 y se asociaron con valores elevados de CA-125 en 132 pacientes con IC aguda23. En IC, los niveles circulantes de CA-125 se muestran fuertemente ligados al estado de sobrecarga hídrica de los pacientes, fenómeno responsable de la mayoría de los síntomas y signos de la enfermedad, declive funcional y de las frecuentes descompensaciones8. Así pues, postulamos que el CA-125 sería un parámetro subrogado de la infamación y congestión hídrica de los pacientes con IC, hecho que parece que plausiblemente estarían relacionados con el grado de fragilidad.

Por último, y desde un punto de vista clínico, se debe destacar que las medidas seriadas de CA-125 han mostrado ser muy útiles para monitorizar el estado clínico y riesgo de los pacientes con IC5. Además, 2 ensayos clínicos avalan la utilidad de este biomarcador para adecuar la intensidad del tratamiento diurético en pacientes con IC (CHANCE-HF e IMPROVE-HF)24,25. De este modo, y en base a los presentes resultados, postulamos que este marcador podría también ser de utilidad para monitorizar la evolución del grado de fragilidad de pacientes con IC. Futuros trabajos deberán confirmar esta hipótesis.

Primero, debido al carácter observacional de este estudio, cabe la posibilidad de que exista un sesgo de selección o un efecto de confusión residual como consecuencia de las covariables desconocidas o no evaluadas. Segundo, al tratarse de un estudio realizado en un solo centro, se debe tener precaución a la hora de extrapolar los resultados y las conclusiones a otras poblaciones. Tercero, en el presente trabajo no se han evaluado nuevos marcadores emergentes de fragilidad, por lo que no se ha podido hacer una comparación formal con estos. Cuarto, el incluir en este trabajo solo pacientes con IC estable no permite dilucidar la utilidad de este parámetro en otras situaciones clínicas. Por último, el presente trabajo no puede desvelar las razones fisiopatológicas que explican la asociación aquí sugerida.