La fibrilación auricular es una arritmia muy prevalente que empeora el pronóstico de los pacientes que la sufren. Recientes estudios poblacionales realizados en España muestran una prevalencia del 4,4% en la población general española mayor de 40 años1. El principal riesgo derivado de la existencia de una fibrilación auricular es la producción de un ictus cardioembólico2. Para intentar evitar la aparición de un ictus o disminuir su riesgo se utilizan los fármacos anticoagulantes orales, entre los que se encuentran los clásicos antagonistas de la vitamina K (AVK) acenocumarol y warfarina2,3. Sin embargo, estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragias3. Si la razón internacional normalizada (INR) fuera <2 el paciente seguiría con riesgo de padecer un ictus y si estuviera >3 sería mayor el riesgo de hemorragias, lo que compromete la vida del paciente.

Sin embargo, algunos pacientes pueden sufrir ictus o hemorragias incluso con una INR en rango terapéutico4–6. Existen pocos estudios en la literatura sobre este tema4–6, por lo que parece de interés el mejorar nuestros conocimientos sobre este importante aspecto, sobre todo teniendo en cuenta que recientemente se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales más efectivos y seguros que los AVK y que no tienen ese estrecho margen terapéutico7–12. El objetivo de nuestro estudio fue estudiar la incidencia de ictus y hemorragias mayores y analizar la situación de la anticoagulación con AVK, determinada mediante la INR en el momento del episodio agudo, en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que sufren episodios de dichos eventos, y evaluar la proporción de casos en los que dichos parámetros se encuentran fuera o dentro del rango adecuado.

Se trata de un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico, en el que se incluyeron pacientes con FANV anticoagulados con AVK, consecutivamente vistos en 100 consultas de cardiología, medicina interna y atención primaria en España, desde junio de 2013 hasta octubre de 2014, y seguidos durante 3 años (n=1.483). Se identificaron aquellos casos que sufrieron un ictus o una hemorragia mayor durante el seguimiento. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital San Juan de Alicante y cumple con las normas éticas de la Declaración de Helsinki para la investigación con seres humanos y las normas de confidencialidad de la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley 15/1999). Se incluyeron en el análisis todos los pacientes con FANV con una edad ≥18 años, anticoagulados con AVK, que firmaron su consentimiento informado para participar en el registro y que ingresaron por un ictus o una hemorragia mayor durante el periodo de estudio. Se excluyeron los pacientes <18 años, aquellos con fibrilación auricular valvular (portadores de prótesis valvular mecánica o estenosis mitral significativa), los que no estuvieron recibiendo AVK en los 6 meses previos, o aquellos que rehusaron otorgar el consentimiento informado.

La variable principal fue el valor de la INR en el momento del ictus o la hemorragia mayor. Se consideró que un paciente sufrió un ictus cuando este diagnóstico se especificó en la historia clínica o en los informes de alta. La hemorragia mayor se definió mediante los criterios de la International Society of Thrombosis and Haemostasia13. El diagnóstico de ictus incluyó los ictus isquémicos, incluyendo los transitorios, y hemorrágicos. Si un paciente sufrió un ictus hemorrágico se contabilizó y analizó como un episodio de ictus y otro de hemorragia mayor. Si un paciente sufrió varios episodios, se analizaron las características durante todos ellos, aunque para calcular la incidencia solo se tuvo en cuenta el primer episodio. En todos los pacientes se evaluó la INR en el momento del ingreso o la visita a urgencias. Se estudió la proporción de pacientes con ictus o hemorragia mayor que tenían una INR entre 2-3 o fuera de dicho rango y se compararon las características de ambos grupos de pacientes.

Entre los 1.483 pacientes con FANV anticoagulados con AVK incluidos durante el periodo de estudio, se identificaron 40 episodios de ictus en 38 pacientes (2 pacientes tuvieron 2 ictus y 36 enfermos un solo episodio de ictus) (tasa anual de ictus de 1,07 por 100 pacientes/año), y 120 episodios de hemorragias mayores en 114 pacientes (6 sufrieron 2 episodios de hemorragia mayor y 108 un solo episodio) (tasa anual de hemorragias mayores de 3,28 por 100 pacientes/año). Ningún enfermo sufrió un ictus y una hemorragia mayor. En la tabla 1 se muestran las características principales de los pacientes con ictus y en la tabla 2 las de los enfermos con hemorragia mayor. En los pacientes con ictus, la edad media fue de 75,8±9,4 años, y el 37,5% fueron mujeres. En los enfermos con hemorragia mayor, la edad media fue de 75,3±9,2 años, el 40% fueron mujeres. Entre los ictus, 32 de los 40 fueron isquémicos (80%) y los otros 8 hemorrágicos. La mayor parte de las hemorragias mayores fueron digestivas (81 de las 120), seguidas de las urológicas (25 de las 120). Se produjeron también 8 ictus hemorrágicos, 2 hemorragias subaracnoideas, 2 hemorragias articulares y 2 hematomas de pared abdominal y vaina de los rectos.

En la tabla 3 se muestran las características de los pacientes con y sin ictus y de aquellos con y sin hemorragias mayores en el seguimiento. Fueron factores predictores independientes de ictus en el estudio multivariado la historia de ictus previo (HR=2,24; IC95%, 1,06-4,74; p=0,035) y la clase funcional de la European Heart Rhythm Association (HR=3,30; IC95%, 1,36-7,98; p<0,001). Para las hemorragias mayores, fueron factores predictores independientes la insuficiencia renal previa (HR=1,79; IC95%, 1,25-2,06; p=0,001), la historia de hemorragia (HR=2,77; IC95%, 1,59-4,85; p<0,001) y la clase funcional de la European Heart Rhythm Association (HR=3,86; IC95%, 1,60-9,28; p<0,001).

El valor medio de la INR durante los episodios de ictus fue de 2,33±0,59 (valor mediano de 2,40) y durante la hemorragia mayor de 3,17±1,48 (valor mediano de 2,80). El 57,5% de los pacientes tenían una INR de entre 2 y 3 durante los ictus y el 48,3% durante las hemorragias. En la figura 1 se muestran las proporciones de pacientes con la INR<2, entre 2 y 3, y >3 en ambos tipos de eventos. Cuando se analizaron los valores de la INR en los distintos tipos de ictus, isquémicos (n=32, 7 de ellos accidentes isquémicos transitorios) y hemorrágicos (n=8), no hubo diferencias significativas, como se aprecia en la tabla 4. En la tabla 1 se comparan las características de los pacientes con ictus con la INR en rango y fuera de rango durante el episodio de ictus, y en la tabla 2 la misma comparación para las hemorragias mayores. Como se puede observar, no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los 2 subgrupos, tanto para los ictus como para las hemorragias, en ninguna característica demográfica, clínica ni de tratamiento.

Figura 1.

A) Distribución de los valores de la INR entre los pacientes que sufrieron un ictus durante el episodio de ictus (n=40). B) Distribución de los valores de la INR entre los pacientes que sufrieron una hemorragia mayor durante el episodio de hemorragia (n=120). INR: razón internacional normalizada.

(0.08MB).

El TRT en los 6 meses previos al evento fue del 55,7±21,9% para los casos de ictus y del 59,3±27,0% para los de hemorragias mayores, valores similares al TRT medio durante el seguimiento de los pacientes que no presentaron ictus (56,3±20,8%) ni hemorragias mayores (59,1±25,8%). La proporción de pacientes con TRT<70% en los 6 meses previos fue también similar en los pacientes con la INR en rango o fuera de él durante los episodios de ictus o hemorragia mayor. Para los ictus, el 50% de los pacientes con una INR durante el episodio en rango (entre 2 y 3) y el 58,3% de los pacientes con la INR fuera de rango durante el episodio presentaron un TRT<70%, en los 6 meses previos (no significativo, p=0,726). Para las hemorragias mayores, esas cifras fueron del 48,8 y 60,8%, respectivamente (no significativo, p=0,287). Cuando se definió el TRT adecuado según la normativa de la administración sanitaria española (>65%), los resultados fueron similares. Para los pacientes con ictus, un 50% de los enfermos con la INR durante el episodio entre 2 y 3 y un 50% de los pacientes con la INR fuera de rango tuvieron un TRT<65%. Y para las hemorragias mayores, estos porcentajes fueron del 46,3 y 58,7% (p=0,287, no significativo). Los pacientes que sufrieron un ictus y que tenían una INR fuera de rango durante el episodio presentaron un TRT significativamente más bajo que aquellos con la INR en rango (49,2±20,8% frente a 68,8±19,4%; p=0,043), y sin diferencias entre los distintos tipos de ictus (tabla 4). En los casos de hemorragias mayores, el TRT también fue ligeramente peor en los casos de la INR durante el episodio fuera de rango, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas (TRT: 56,7±31,3% frente a 61,7±22,8%; p=0,478, no significativo).

La aparición de un ictus es el principal riesgo en los pacientes que padecen fibrilación auricular2. En pacientes no tratados con anticoagulantes se estima que la probabilidad de sufrir un ictus isquémico es del 4-5% por año, aunque estas tasas dependen del riesgo tromboembólico del paciente, estimado en la actualidad mediante la escala CHA2DS2-VASc3,14. Los anticoagulantes orales reducen de forma significativa este riesgo, pero aumentan la posibilidad de sufrir una hemorragia3. Hasta la aparición de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), se disponía de los AVK, acenocumarol y warfarina sódica, siendo el acenocumarol el AVK mayoritariamente usado en España. Estos fármacos son eficaces para reducir el riesgo de ictus2,3, pero tienen un estrecho margen terapéutico, debido a sus características farmacocinéticas. El control de una correcta anticoagulación con estos fármacos se realiza mediante determinaciones rutinarias y seriadas de la INR, y se considera que un paciente está bien anticoagulado cuando la INR está entre 2 y 32. Los nuevos ACOD reducen la mortalidad, el riesgo de ictus y las hemorragias graves en comparación con los AVK8–11, pero debido a las restricciones impuestas por las autoridades sanitarias españolas, solo se usan en la actualidad en un porcentaje bajo de pacientes con FANV7.

En pacientes con FANV tratados con AVK, cuando la INR está fuera de rango, persistiría el riesgo de padecer un ictus si fuera <2 y el riesgo de hemorragias si fuera >3. Nuestro estudio pone de manifiesto que incluso cuando la INR está en un rango adecuado, entre 2 y 3, los enfermos siguen teniendo un riesgo importante de sufrir un ictus o una hemorragia mayor. En concreto, el 57,5% de los pacientes tenían una INR de entre 2 y 3 durante los episodios de ictus y el 48,3% durante los de hemorragias mayores, y los valores medios y medianos de la INR durante los ictus estaban en rangos adecuados (media 2,33±0,59 y mediana 2,40). El valor medio de la INR durante las hemorragias mayores fue algo más elevado (3,17±1,48), pero el valor mediano estaba entre 2 y 3 (2,80). Estos datos indican que aproximadamente la mitad de los pacientes con FANV tratados con AVK que sufren un ictus o una hemorragia mayor en nuestro medio están «correctamente» anticoagulados. Y tampoco existieron diferencias en relación con los valores de INR entre los distintos tipos de ictus, isquémico o hemorrágico, como se observa en la tabla 3.

Existen pocos estudios que hayan analizado hasta la fecha este problema4–6, y solo para los episodios de ictus. Cano et al. analizaron 107 casos de ictus que aparecieron en pacientes bajo tratamiento con AVK entre 2011 y 2013 en su centro, encontrando que un 28% tenían una INR>2 en el momento del ictus4. Pujol et al., en un estudio de 112 casos de ictus isquémico bajo tratamiento con AVK, hallaron que en el 46% de los pacientes la INR era >25. En el estudio multicéntrico español ANITA-FA6 Zapata-Wainberg et al. estudiaron 1.240 pacientes que sufrieron un ictus mientras recibían anticoagulantes (80,4% AVK y 19,6% ACOD) e ingresados en servicios de neurología durante 2015, y encontraron que en los pacientes tratados con AVK la INR al ingreso era >2 en el 36,7% de los casos. En nuestro estudio, la proporción de pacientes con ictus que tienen una INR en rango, entre 2 y 3, al ingreso es incluso mayor, 57,5%, más parecido al estudio de Pujol et al.5. Incluso, como se observa en la figura 1, hasta un 15% del total tenían una INR>3 durante el ictus, siendo esta cifra del 7,7% en el estudio de Zapata-Wainberg et al.6. Y para las hemorragias mayores, aunque un 43,3% las desarrollaron con una INR>3, casi la mitad de los pacientes, 48,3%, tenían una INR entre 2 y 3 e incluso casi el 10% (8,3%) sufrieron una hemorragia mayor con una INR<2, como se observa en la figura 1.

Estos resultados ponen de manifiesto 2 interesantes aspectos. En primer lugar, que una importante proporción de pacientes con FANV tratados con AVK, que en nuestro estudio alcanza al 50% o más de los casos, están mal anticoagulados, con valores de la INR <2 o >3, y que esto aumenta el riesgo de sufrir un ictus o una hemorragia mayor. Y en segundo lugar, que el estar «bien» anticoagulados (con la INR en rangos adecuados, entre 2 y 3) no previene del riesgo de ictus o hemorragia. Incluso con la INR>3 se pueden desarrollar ictus y con la INR<2 hemorragias mayores (fig. 1).

¿Cómo prevenir este grave problema? Una alternativa sería mejorar el control de la anticoagulación con AVK, para disminuir el número de pacientes con la INR fuera de rango. Sin embargo, esto no es fácil, ya que recientes estudios realizados en España ponen de manifiesto que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con estos anticoagulantes están mal controlados15,16. Y, además, entre la tercera parte y la mitad de todos los ictus, según los datos de nuestro análisis y de los otros estudios citados4–6, ocurren con la INR en rango terapéutico. Otra alternativa sería tratar de identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de sufrir un ictus o una hemorragia mayor con la INR en rango, pero en nuestra serie no se han hallado diferencias en ninguna característica entre los pacientes con ictus con la INR en rango o fuera de rango (tabla 1) ni entre los pacientes con hemorragias (tabla 2). Podría pensarse que un valor aislado de la INR en el momento del evento no es indicativo de la calidad global de la anticoagulación con AVK, y que el análisis del TRT en los meses previos permitiría identificar mejor a los pacientes en riesgo. Sin embargo, en nuestro estudio, el TRT en los 6 meses previos tampoco ayuda a identificar a estos pacientes, ya que, para el ictus, los pacientes con una INR en rango al ingreso tenían un TRT mejor que aquellos con una INR fuera de rango durante el ictus (68,8±19,4% frente a 49,2±20,8%, p=0,043). Es decir, pacientes con un correcto control de la anticoagulación con AVK en los 6 meses previos al ictus pueden sufrir el ictus con una INR adecuada en ese momento. La tercera alternativa, probablemente la más razonable a la luz de nuestros datos y de los mejores resultados obtenidos con los ACOD en sus estudios frente a los AVK8–11, sería cambiar el tipo de anticoagulante y favorecer el uso de los ACOD frente a los AVK, en línea con lo recomendado por la Sociedad Española de Cardiología y otras sociedades científicas7. Aunque el riesgo de ictus y de hemorragias lógicamente no desaparece por completo con estos nuevos anticoagulantes, su incidencia es menor, y se reduce en mayor medida la tasa de la complicación más grave, la hemorragia intracraneal8–11,17. En registros de vida real, todos los ACOD reducen de forma significativa la incidencia de ictus hemorrágicos, entre un 35 y un 62%, y la de mortalidad entre un 19 y un 34% (p<0,001), en relación con los AVK17. Algunos estudios indican que incluso en caso de que se presente un ictus en pacientes con los ACOD, su gravedad es menor y las secuelas inferiores6.

En los 1.483 pacientes con FANV tratados con AVK, la incidencia de ictus fue de 1,07 por 100 pacientes/año y la de hemorragia mayor de 3,28 por 100 pacientes/año. En torno a la mitad de los ictus y hemorragias mayores se produjeron con valores de la INR «adecuados» (2 a 3), sin existir características diferenciales que permitieran identificar a esos pacientes. No hubo diferencias con respecto a la INR entre los casos de ictus isquémico y hemorrágico. Por tanto, parecen necesarios cambios en la estrategia de anticoagulación, incluido el uso de los ACOD, para disminuir esta elevada tasa de eventos.

Este estudio ha sido financiado gracias a una beca no condicionada de la Alianza Bristol-Myers Squibb-Pfizer España.

M. Anguita Sánchez ha recibido honorarios por ponencias y consultorías de Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo y Bayer. M. Ruiz Ortiz ha recibido honorarios por ponencias y ayudas para asistencia a congresos de Bayer, Boehringer-Ingelheim y Daichii-Sankyo, y becas de Pfizer-Bristol y del Instituto Carlos III. Á. Cequier Fillat ha recibido honorarios por ponencias y becas de Abbott, BioSense, Boston Scientific, Medtronic, Cordis, BioMEMs, OrbusNeich y de la Sociedad Española de Cardiología, y honorarios por ponencias de AstraZeneca, Amgen, Bayer, Biotronik, Boehringer-Ingelheim y Daiichi-Sankyo, Laboratorios Ferrer, Sanofi y Terumo. J. Muñiz García ha recibido honorarios por trabajos de la Sociedad Española de Cardiología y por análisis estadístico de Astellas Pharma. F. Marín Ortuño ha recibido honorarios por ponencias y consultorías de Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo y AFNET, ayudas para asistencia a congresos de Daiichi-Sankyo, y becas de Bristol-Myers Squibb-Pfizer y de la Sociedad Española de Cardiología.