Actualmente, los anticoagulantes orales directos (ACOD) se consideran fármacos de primera elección en los pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular1,2. Sin embargo, el término «no valvular» ha resultado controvertido, con diferentes definiciones adoptadas en los ensayos clínicos de los distintos ACOD, e incluso en las guías de práctica clínica3. Los últimos consensos establecen como FA valvular la que se da en pacientes con estenosis mitral moderada-grave o prótesis valvular mecánica, con indicación de anticoagulación permanente con antagonistas de la vitamina K (AVK). La FA no valvular, por tanto, incluye el resto de casos, representados en diversos grados en los ensayos clínicos de los diferentes ACOD, algunos de los cuales incluyeron pacientes con reparaciones valvulares, valvuloplastias y bioprótesis, si bien en escaso número. En función de esto, las últimas guías de manejo clínico consideran aceptable el uso de ACOD en pacientes con prótesis valvular biológica, aunque en la práctica real son escasos los estudios que recogen estos pacientes4. Esta situación es aún más marcada en nuestro país a causa de las restricciones que existen a su prescripción.

El objetivo del presente estudio es evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con ACOD en una cohorte de pacientes portadores de sustitución valvular aórtica por bioprótesis, con necesidad de anticoagulación oral (ACO) por FA, y comparar su evolución clínica con la de los pacientes tratados con AVK.

El principal hallazgo de nuestro estudio es que el uso de ACOD en pacientes con FA y sustitución valvular por bioprótesis no muestra diferencias estadísticamente significativas en la tasa de eventos embólicos o hemorrágicos, en comparación con el tratamiento con AVK.

Estos datos, con las reservas de las limitaciones del estudio, están en consonancia con los datos publicados en subanálisis de los ensayos clínicos de ACOD que incluyeron estos pacientes, así como con estudios de menor tamaño en vida real.

Los ACOD constituyen una alternativa al AVK en la prevención de ictus y eventos tromboembólicos en pacientes con FA, hasta establecerse como opción preferencial, especialmente en pacientes que inicien ACO. Sin embargo, los grandes ensayos pivotales que sustentan su uso incluyen pacientes con FA no valvular, excluyendo aquellos con mayor riesgo embólico (fundamentalmente FA en el contexto de estenosis mitral, o pacientes portadores de prótesis mecánicas). Detrás de esta decisión se encontraba la posibilidad de que la fisiopatología de los fenómenos tromboembólicos en este subgrupo de pacientes resultase diferente de la del resto de entidades subyacentes en la FA8. Los decepcionantes resultados del ensayo Randomized Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients after Heart Valve Replacement (RE-ALIGN), suspendido de forma prematura porque el uso de dabigatrán frente a AVK en pacientes con prótesis mecánicas se asoció a una tasa mayor de eventos embólicos y hemorrágicos, reforzó esta posición9. La diferencia entre FA valvular y no valvular, no obstante, ha estado sometida a controversia por la gran variedad de los pacientes con enfermedad valvular cardiaca incluidos en los diferentes ensayos, lo que generaba confusión entre los profesionales que se enfrentan a diario a estos pacientes10 hasta que se eliminó en las guías de manejo clínico de FA de la Sociedad Europea de Cardiología de 201611. En todo caso, los datos derivados de estudios post-hoc de los ensayos pivotales de ACOD, recogidos en 3 metaanálisis, mostraban cómo los ACOD podrían considerarse agentes de primera línea también en pacientes con enfermedad valvular, excluidas siempre la estenosis mitral y las válvulas mecánicas12–14. Concretando aún más, los datos extraídos de Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) y Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in AF-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48), los únicos 2 ensayos que incluyeron pacientes portadores de prótesis biológicas, apuntan a la ausencia de diferencias en la tasa de eventos clínicos entre apixabán y edoxabán frente a AVK en esta población. En ARISTOTLE se recogen datos de 104 pacientes con bioprótesis (aórtica en 73 casos, mitral en 26, y ambas en 5) y FA, sin diferencias significativas en ninguno de los parámetros evaluados15. En ENGAGE AF-TIMI 48 se incluyó a 191 pacientes con bioprótesis (aórtica en 60 casos y mitral en 131), además de 123 pacientes con reparación valvular. No se encontraron diferencias entre los tratados con dosis alta de edoxabán frente a AVK, y sí tasas menores de hemorragia mayor en aquellos tratados con la dosis menor16. En ambos casos destaca una baja incidencia de eventos clínicos, con amplios intervalos de confianza14.

Resultados similares se recogieron en varios trabajos de vida real, no aleatorizados, incluyendo uno en nuestro país17–19. Si bien el escaso tamaño muestral y los tiempos de seguimiento relativamente cortos limitan la solidez de las conclusiones que se pueden extraer de ellos, algunos aspectos merecen reflexión. Así, la tasa de eventos isquémicos resulta relativamente baja en los que incluyen un mayor número de pacientes, como nuestro trabajo20. Si bien se suele señalar un riesgo mayor (aunque no significativo) de ictus y tromboembolismo respecto a pacientes con FA sin cirugía valvular, quizá los pacientes con FA y bioprótesis tengan un riesgo tromboembólico similar al de formas no valvulares de FA a igualdad de edad y otros factores de riesgo21, lo que apoyaría la necesidad de mayores tamaños muestrales para observar potenciales diferencias. Las tasas de hemorragias mayores presentan ciertas variaciones, que podrían explicarse en las diferentes características de las poblaciones estudiadas, fundamentalmente la edad y la toma concomitante de antiagregantes. Esta oscila entre el 6% del trabajo de Russo et al.20, con resultados muy similares a los descritos por nuestro grupo, y el 72% de Yadlapati et al.22, en el que la incidencia acumulada de sangrado mayor es del 7% (si bien no establece comparaciones con pacientes con AVK). Recientemente, Di Biase et al.23 reportan datos similares en cuanto a eficacia y seguridad en un trabajo multicéntrico prospectivo, extendiendo esta utilidad a un entorno con alto riesgo tromboembólico como la ablación de venas pulmonares (en pacientes con FA y bioprótesis). Una de las ventajas conocidas de los ACOD respecto a la AVK en los grandes ensayos pivotales, así como en los trabajos de vida real, es la menor tasa de ictus hemorrágicos. En el análisis de Malik et al.14, el tratamiento con ACOD fue superior en la reducción de hemorragia intracraneal en pacientes con enfermedad valvular, si bien en este grupo se incluyen una amplia heterogeneidad de entidades, y no exclusivamente portadores de bioprótesis. Esta diferencia no se ha reportado en ningún trabajo centrado exclusivamente en pacientes con bioprótesis. Sin embargo, creemos que resulta uno de los aspectos más destacables de nuestra serie, similar a lo descrito también por el grupo de Russo et al., aunque nuevamente con tan escaso número de eventos debemos ser cautos al establecer conclusiones definitivas (el trabajo de Yadlapati et al, sí describe 2 ictus hemorrágicos en pacientes con ACOD)20,22.

Estas evidencias han supuesto una modificación de las guías, que en su versión europea recogen los ACOD como alternativa a AVK a partir del tercer mes del implante de bioprótesis, con un grado de recomendación IIaC24,25. Este margen temporal se basa en el mayor riesgo tromboembólico de pacientes con bioprótesis en los primeros 3 meses tras el recambio, aún en ritmo sinusal26–28, aunque el beneficio de la anticoagulación con bioprótesis aórticas resulta controvertido29–31. El Dabigatran versus Warfarin After Bioprosthesis Valve Replacement for the Management of Atrial Fibrillation Postoperatively (DAWA) fue un estudio piloto aleatorizado que intentó demostrar la utilidad de ACOD (en este caso, dabigatrán) en este contexto, usando como variable principal la presencia de trombo intracavitario en ecocardiograma transesofágico a 90 días32. Los resultados no mostraron diferencias entre AVK y ACOD, si bien el pequeño tamaño muestral y las limitaciones propias de un estudio meramente piloto impiden extraer conclusiones sólidas. Recientemente, los resultados del ensayo randomizado Explore the Efficacy and Safety of edoxabaN in Patients After Heart Valve Repair or Bioprosthetic vaLve Replacement (ENAVLE) apuntan a una no inferioridad del edoxabán en este rango temporal en pacientes sometidos a recambio biológico, sin indicación de profilaxis embólica por FA33. A la espera de nuevos estudios multicéntricos prospectivos que exploren esta posibilidad, nuestros datos en 29 pacientes que iniciaron ACOD antes de esos 3 meses, junto a 20 pacientes descritos por Yadlapati et al. parecen corroborar este punto.

Finalmente, merece la pena la discusión sobre 2 aspectos de la terapia anticoagulante que limitan sus potenciales beneficios. De un lado, la prevalencia de infradosificación de ACOD ya descrita en otros entornos34. En nuestra población probablemente viene condicionada por la percepción de muy alto riesgo en estos pacientes, muchos de ellos añosos y con alta prevalencia de enfermedad renal y otras comorbilidades que confieren un variable grado de fragilidad que, no obstante, no es criterio establecido para ajuste de dosis, que debe realizarse de forma rigurosa. Datos similares se han descrito recientemente en pacientes con FA no valvular sometidos a implante transcatéter de prótesis valvular aórtica35. Del mismo modo, destaca la dificultad de mantener un INR en rango terapéutico estable en una alta proporción de sujetos. Diversos estudios realizados en España muestran que, independientemente de dónde sean atendidos los pacientes, en el 40-55% de los casos existe un control pobre del INR36. En nuestra serie, únicamente el 30% presenta TTR>70%, dintel que se ha establecido como óptimo para disminuir eventos adversos y reducir el riesgo de ictus37.

Este estudio debe interpretarse con las limitaciones que supone que sea retrospectivo y no aleatorizado. Como todos los registros observacionales, está sujeto a factores de confusión más o menos evidentes. En este sentido, se podría argumentar que en España el marco legal de la financiación pública condiciona el uso de ACOD, lo que podría dificultar la comparación entre grupos de pacientes. Este hecho podría diluirse en nuestra serie tras establecerse un plan regional de salud en 2014 que incluye un ambicioso protocolo de manejo de la FA dirigido a reducir la incidencia de ictus en la región que incide en la prescripción de ACOD, incluso como fármacos de primera elección. El tamaño muestral es la segunda limitación. Aun incluyendo un número de pacientes mayor que registros similares, especialmente en el ámbito español, está infrapotenciado y debemos considerarlo meramente exploratorio. No obstante, ante la ausencia de ensayos clínicos específicos para esta población, la información procedente de estudios observacionales podría resultar relevante en la práctica clínica diaria. No se ha podido obtener información completa sobre el tiempo en rango terapéutico de los pacientes tratados con AVK. Sin embargo, el grado de control que se describe es similar al reportado en otros estudios en nuestro país.

En nuestro medio, la utilización de ACOD como prevención de fenómenos embólicos en pacientes con bioprótesis y FA resulta una alternativa segura y eficaz frente a los AVK. Equilibrar la balanza entre riesgos y beneficios inherentes al inicio de ACO requiere una cuidadosa consideración de las comorbilidades; en este contexto, los ACOD aparecen como alternativas válidas al AVK.

No existen fuentes de financiación a declarar.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.