La enfermedad aterosclerótica continúa siendo la causa más frecuente de morbimortalidad en nuestro entorno1. Existen pruebas consistentes de numerosos tipos de estudios clínicos y genéticos que establecen de forma inequívoca que las partículas de lipoproteínas de baja densidad son las principales causantes de la enfermedad vascular aterosclerótica2. Entre los factores de riesgo vascular, la disminución del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) constituye una de las intervenciones con mayor evidencia y respaldo científico en la reducción de eventos vasculares3. De hecho, clásicamente se ha considerado que cada mmol/l que desciende el cLDL implica una reducción del riesgo relativo de evento aterotrombótico del 22%4. Las actuales guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología en el manejo de las dislipidemias y de prevención vascular, así como del síndrome coronario agudo, recomiendan alcanzar determinadas concentraciones séricas de cLDL en función de la valoración del riesgo vascular del paciente, y además debería conseguirse lo antes posible, así como mantenerlas en el tiempo5–7. En concreto, para los pacientes de muy alto riesgo vascular (incluidos los que presentan enfermedad vascular establecida), el objetivo de cLDL es<55mg/dl y lograr una reducción del 50% de los niveles basales; incluso en pacientes con eventos aterotrombóticos recurrentes (en los primeros 2 años tras el primer evento) se pueden considerar unas concentraciones<40mg/dl. Previamente, y para facilitar la toma de decisiones, la Sociedad Española de Cardiología, junto con otras sociedades científicas, ha promovido documentos de consenso para facilitar la consecución de objetivos de cLDL8,9. No obstante, y aunque se ha avanzado en el control de los factores de riesgo vascular, los datos de vida real muestran cómo solo un porcentaje bajo de los pacientes consiguen alcanzar los objetivos de cLDL recomendados por las actuales guías de práctica clínica10–13.

En los últimos años han surgido nuevas dianas terapéuticas en el campo de los fármacos hipolipemiantes que pueden ayudar a la consecución de los objetivos terapéuticos recomendados por las guías de práctica clínica. Sin embargo, existen ciertas incertidumbres en la práctica clínica acerca del momento oportuno de su prescripción y en qué pacientes utilizarlas, en comparación con las terapias «clásicas» como las estatinas o la ezetimiba. En este complejo escenario nace este documento de consenso certificado por la Asociación de Cardiología Clínica, la Asociación de Cardiología Preventiva y la Asociación de Cardiopatía Isquémica y Cuidados Agudos Cardiológicos de la Sociedad Española de Cardiología, la Sociedad Española de Arteriosclerosis, la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición, la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria, la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia, la Sociedad Española de Neurología, la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular, y la Sociedad Española de Nefrología; es decir, las sociedades científicas que más frecuentemente se enfrentan al paciente con enfermedad aterosclerótica, y cuyo objetivo es ayudar de una forma práctica a la utilización de las nuevas terapias hipolipemiantes en diferentes escenarios clínicos.

La aparición de nuevas terapias hipolipemiantes en la práctica clínica ha generado un enfoque disruptivo en la estrategia para el manejo de las dislipidemias. De hecho, el clásico concepto de tratamiento con estatina de baja, moderada o alta potencia ha dado paso al de tratamiento hipolipemiante de baja, moderada o alta intensidad, para lo cual se va a requerir con frecuencia la asociación de varios fármacos, en función de la potencia en la reducción del cLDL que proporciona su combinación. En este sentido, cobra especial importancia el cambio de paradigma en el abordaje de la enfermedad aterosclerótica, donde los términos prevención primaria/secundaria han dado paso a un enfoque más integral, cuyo objetivo sería la prevención de la aparición de la placa de ateroma, el tratamiento de la misma y la modificación y regresión si fuera posible14,15. De ahí la importancia de realizar una valoración precoz y a nivel poblacional del riesgo del paciente para poder administrar el tratamiento hipolipemiante adecuado que permita alcanzar los objetivos recomendados en función del riesgo individual (tabla 1). Esta evaluación ha de realizarse de manera integral, valorando el riesgo vascular del paciente; para ello, se recomienda utilizar las escalas de riesgo validadas por las actuales guías de práctica clínica, incluyendo valoración del componente genético/hereditario6. Además, la documentación de aterosclerosis subclínica, mediante eco-doppler vascular (que permite la detección de placas carotídeas o femorales), y la determinación de calcio en las arterias coronarias mediante tomografía computarizada pueden ayudar a definir el riesgo vascular con más precisión y de manera individualizada16. La presencia y gravedad de la arteriosclerosis son predictores de eventos vasculares y permiten una adecuada reclasificación del riesgo de poblaciones e individuos17. De hecho, las poblaciones que están peor representadas en las escalas de riesgo son las que más podrían beneficiarse de una estrategia de búsqueda activa de enfermedad subclínica, como son los pacientes con historia familiar de eventos vasculares en ausencia de factores de riesgo evidentes, la hipercolesterolemia familiar diagnosticada en la edad adulta, el riesgo vascular intermedio, la presencia de concentraciones elevadas de lipoproteína (a) [Lp(a)] familiar, la diabetes mellitus tipo 1 de larga evolución (especialmente sin complicaciones microangiopáticas), la diabetes mellitus tipo 2 de corta evolución (<8 años) y los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas. Por otro lado, es fundamental realizar un perfil lipídico completo que incluya no solo el colesterol total, el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), el cLDL, los triglicéridos o el colesterol no-HDL, sino también las concentraciones de lipoproteínas «aterogénicas», como la apolipoproteína B (ApoB), algunos índices aterogénicos (como triglicéridos/cHDL o cLDL/ApoB) y la Lp(a), ya que su elevación confiere un riesgo vascular aumentado18. Concretamente, las concentraciones de Lp(a) pueden reclasificar el riesgo, ya que pacientes con Lp(a)≥210nmol/l presentan mayor riesgo vascular y, aunque todavía no hay datos para establecer un cambio/reclasificación en la categoría de riesgo –salvo concentraciones de Lp(a)>430nmol/l (180mg/dl), en cuyo caso se considera equivalente a una hipercolesterolemia familiar–, se recomienda plantear unos objetivos de cLDL más estrictos5,19. No es de extrañar, pues, que existan dianas terapéuticas sobre la Lp(a), como olpasiran, lepodisiran y pelacarsen, actualmente en desarrollo20.

La tabla 2 resume las principales características de los nuevos fármacos hipolipemiantes. Los fármacos inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), evolocumab y alirocumab, son anticuerpos monoclonales administrados de manera subcutánea, una o 2 veces al mes en función de su posología y su dosis, que producen un aumento de la concentración de receptores cLDL en el hepatocito21. Consiguen una potente y rápida reducción de las cifras de cLDL (60-75%), así como un descenso de otros parámetros lipídicos como la ApoB (59%), la Lp(a) (36%) o el colesterol no-HDL (65%)22. Ambas moléculas han demostrado una disminución significativa de eventos vasculares frente a placebo (tanto en pacientes con aterosclerosis crónica como en los que han tenido un síndrome coronario agudo reciente), sin asociarse a eventos adversos significativos23,24.

Inclisirán es el primer fármaco en el ámbito vascular que utiliza ácido ribonucleico de interferencia. Se trata de un ácido ribonucleico pequeño bicatenario sintético que, administrado de forma subcutánea, interfiere en el ácido ribonucleico que codifica la PCSK9. Este mecanismo produce una disminución de la concentración de esta proteína, lo que hace que se incremente el reciclado y la expresión del receptor del cLDL en la superficie celular de los hepatocitos, aumentando la recaptación de cLDL y reduciendo sus niveles circulantes25. Su efecto frente a PCSK9 se mantiene varios meses, lo que permite su administración en 2 inyecciones al año (excepto la segunda dosis, que ha de pautarse a los 3 meses). Se trata de una terapia que reduce las concentraciones de cLDL en torno al 50%, junto con un descenso importante del resto de otros parámetros lipídicos, como ApoB (39%), Lp(a) (19%) o colesterol no-HDL (43%)26. Aunque se encuentran en marcha estudios específicos para evaluar la capacidad de inclisirán de reducir los eventos vasculares, teniendo en cuenta su capacidad para reducir el cLDL, así como los análisis secundarios de estudios ya publicados, es razonable estimar que muy probablemente pueda ser eficaz para mejorar el pronóstico de los pacientes27,28.

Por otro lado, el ácido bempedoico consigue, de forma complementaria a las estatinas, aumentar la reducción de cLDL. Se trata de un profármaco administrado por vía oral una vez al día que actúa inhibiendo la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa (paso previo al que inhiben las estatinas en la síntesis del colesterol en el hígado)29. Como el ácido bempedoico es un profármaco, requiere su activación por una enzima (acil-CoA sintetasa 1), que se encuentra en el hígado, pero no en el músculo esquelético, de ahí una primera ventaja con respecto a las estatinas: la reducción de efectos adversos musculares. Reduce las concentraciones de cLDL en torno al 22%, con leves descensos en el resto de los parámetros lipídicos, junto con una reducción significativa de la proteína C reactiva (20%). Su administración a pacientes con alto riesgo vascular que tenían intolerancia a estatinas o no estaban dispuestos a continuar este tratamiento ha demostrado una disminución de eventos vasculares30. El ácido bempedoico es un fármaco con buena tolerancia, recomendándose su interrupción en caso de aparición de hiperuricemia acompañada de síntomas de gota o si persiste un aumento de las transaminasas 3 veces superior a los valores normales, y debe evitarse su administración concomitante con dosis de simvastatina>40mg, circunstancia esta que no supone realmente una limitación desde el punto de vista clínico.

Aunque clásicamente los fibratos se han utilizado para reducir la hipertrigliceridemia, son fármacos que únicamente han demostrado reducir eventos vasculares en pacientes sin tratamiento con estatinas. Además, y dado que incluso pacientes con buen control de cLDL todavía presentan un riesgo residual no desdeñable, fármacos como el icosapento de etilo pueden ayudar a reducir los eventos vasculares. Se trata de un éster etílico estable del ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico que consigue reducciones en torno al 21% de los triglicéridos, pero sin efectos reseñables a nivel de cLDL u otros parámetros lipídicos31. Su mecanismo de acción es multifactorial, desde efectos antiinflamatorios hasta mejora de la función endotelial, pasando por efectos antiagregantes y estabilidad de la capa fibrosa de la placa ateromatosa32. La administración de 2 cápsulas cada 12h en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, con niveles de triglicéridos séricos entre 150-499mg/dl, tratados con estatinas y con concentraciones de cLDL 40-100mg/dl, ha demostrado una significativa reducción de eventos vasculares, con un leve aumento en la incidencia de fibrilación auricular y hemorragias no fatales33. Esta reducción es muy reseñable en aquellos pacientes que presentaron un síndrome coronario agudo en los 12 meses previos a su inclusión, objetivando un número de pacientes a tratar para reducir un evento tan bajo como 1134. Por último, hay que destacar que estos resultados no son aplicables a otros preparados de omega-3 porque la composición es diferente.

A raíz de las evidencias provenientes de los diferentes ensayos clínicos y estudios de vida real, ha evolucionado la aproximación al paciente con dislipidemia. De esta forma, se ha pasado de una estrategia escalonada del tratamiento hipolipemiante, como abogaban las guías europeas de dislipidemia de 2019, a una estrategia individualizada, en la que se debería pautar el tratamiento hipolipemiante de inicio para lograr los objetivos de cLDL cuanto antes, si es posible en el momento de atender al paciente, independientemente del sitio donde esto ocurra5. Es lo que se ha denominado estrategia Fire to Target, imprescindible en pacientes de riesgo cardiovascular alto, muy alto y extremo35. Con este objetivo se publicaron en 2020 y 2021 una serie de algoritmos de tratamiento del paciente dislipidémico tanto en prevención secundaria como primaria, sencillos y fácilmente aplicables, con el fin de lograr que la mayoría de los pacientes lograran los objetivos de control de colesterol de una manera rápida y eficiente8,9. De hecho, su implementación se ha asociado con un mayor grado de control en España36. Sin embargo, dado que en los últimos años han aparecido nuevas evidencias que refuerzan esta estrategia, además de nuevas alternativas terapéuticas, es necesario actualizar dichos algoritmos. Como objetivo principal de tratamiento se sigue manteniendo el cLDL, aunque también se proponen el colesterol no-HDL y la ApoB como objetivos alternativos. Los objetivos terapéuticos varían en función del riesgo vascular del paciente, como se describe en las figuras 1-4. Se ha dividido en 5 categorías de riesgo a los pacientes: bajo, moderado, elevado, muy elevado y extremo. Se mantienen, por tanto, las categorías de riesgo propuestas por las guías europeas de dislipidemias de 2019 y de prevención cardiovascular de 2021, y se añade específicamente la categoría de riesgo extremo, con un objetivo de cLDL<40mg/dl que, aunque era el objetivo que ya se recomendaba previamente en pacientes con 2 eventos vasculares (en el mismo o distinto territorio), dicha categoría se han ampliado a más pacientes5,6.

Figura 1.

Porcentaje de reducción teórica de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en función de la combinación de hipolipemiantes. La respuesta al tratamiento es individual y se recomienda que sea reevaluada mediante análisis periódicos. En el caso de concentraciones elevadas de lipoproteína (a), la eficacia de los fármacos inyectables es mayor. En pacientes de riesgo extremo, considerar priorizar fármacos inyectables (inhibidores PCSK9, inclisirán). Si el paciente ya estaba tomando estatinas, elegir uno o 2 escalones siguientes, en función de la intensidad de la misma. AB: ácido bempedoico; EAI: estatina de alta intensidad (rosuvastatina 20-40mg, atorvastatina 40-80mg); EBI: estatina de baja intensidad; EMI: estatina de moderada intensidad; EZE: ezetimiba; iPCSK9: inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (alirocumab, evolocumab); NUTR: combinación nutracéutica con evidencia científica.

*Incluye también rosuvastatina 10mg.

Figura 2.

Recomendaciones de tratamiento hipolipemiante tras un evento vascular agudo en pacientes con riesgo vascular muy alto o extremo. Elegir la opción terapéutica según el objetivo de reducción de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en función de la intensidad requerida (fig. 1). cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; EVA: evento vascular agudo (cerebral, cardiaco, enfermedad aneurismática o arterial periférica); FG: filtrado glomerular; HF: hipercolesterolemia familiar; SCA: síndrome coronario agudo.

*Si el paciente ya estaba tomando estatinas, elegir uno o 2 escalones siguientes, en función de la intensidad de la misma.

Figura 3.

Recomendaciones de tratamiento hipolipemiante tras un evento vascular «crónico» en pacientes con riesgo vascular muy alto o extremo. Elegir la opción terapéutica según el objetivo de reducción de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en función de la intensidad requerida (fig. 1). EVA: evento vascular agudo (cerebral, cardiaco, enfermedad aneurismática o arterial periférica); FG: filtrado glomerular; HF: hipercolesterolemia familiar; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; SCA: síndrome coronario agudo; TG: triglicéridos.

a Reducción del riesgo de eventos vasculares en pacientes adultos con diagnóstico de enfermedad arteriosclerótica y con un riesgo alto de eventos vasculares con tratamiento optimizado y cLDL 40-100mg/dl, con TG 150-499mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas u otros hipolipemiantes a dosis máximas toleradas icosapento de etilo.

b Si intolerancia parcial o total a estatinas, considerar la triple o doble terapia oral de inicio con±estatinas+ezetimiba+ácido bempedoico. Si el paciente ya estaba tomando estatinas, elegir uno o 2 escalones siguientes, en función de la intensidad de la misma.

c >70mg/dl si≥1 de las siguientes circunstancias:

• ≥2 EVA

• EVA+HF

• EVA y≥2 de los siguientes:

• SCA en paciente joven (varón/mujer<55/65 años)

• Revascularización coronaria previa

• Diabetes mellitus

• Enfermedad renal crónica moderada-grave (FG<44ml/min/1,73m2 o albúmina/creatinina 30-300mg/g orina)

• Enfermedad polivascular

• Lipoproteína (a)>50mg/dl

d Alirocumab, evolocumab, inclisirán.

Elegir en función de:

• Capacidad de reducir cLDL

• Evidencia sobre eventos vasculares

• Adherencia al tratamiento

• Experiencia

• Preferencias del paciente.

Figura 4.

Recomendaciones de tratamiento hipolipemiantes en pacientes con riesgo vascular (RV) bajo, moderado y alto. Elegir la opción terapéutica según el objetivo de reducción de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en función de la intensidad requerida (fig. 1).

*Si el paciente ya estaba tomando estatinas, elegir uno o 2 escalones siguientes, en función de la intensidad de la misma.

Para conseguir el objetivo de cLDL, se han dividido las terapias hipolipemiantes, solas o en combinación, en función de su capacidad para reducir el cLDL, con un código de colores asociado. Considerando el cLDL basal del paciente y el objetivo final, se indica, según el código de colores, la reducción porcentual necesaria para alcanzar dichos objetivos. Si el paciente ya estaba tomando estatinas, se debería elegir uno o 2 escalones siguientes, en función de la intensidad de la estatina que tomara el paciente. Por otra parte, si bien en todo paciente se tienen que recomendar cambios en el estilo de vida, en el caso de pacientes de riesgo bajo o moderado se podrá esperar 3 meses y valorar la respuesta antes de iniciar tratamiento hipolipemiante farmacológico, pero en el resto de los casos se iniciará directamente el tratamiento farmacológico. Cuando haya varias alternativas terapéuticas que produzcan una misma reducción de cLDL, se tendrán en cuenta distintos factores, incluyendo evidencias sobre eventos vasculares, seguridad, posología y costes, entre otros. En lo que respecta a las terapias que actúan frente a PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisirán), la decisión de qué fármaco utilizar va a venir determinada por la intensidad buscada en la reducción de las concentraciones de cLDL, su evidencia actual sobre eventos vasculares, la experiencia de uso, la importancia de la adherencia al tratamiento, la facilidad en la mejora de la continuidad asistencial, el coste y, finalmente, las preferencias del paciente (fig. 5).

Figura 5.

Recomendaciones del Grupo de Trabajo sobre el Uso de Nuevas Terapias Hipolipemiantes en la Práctica Clínica. AB: ácido bempedoico; cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; EAI: estatinas de alta intensidad (rosuvastatina 20-40mg, atorvastatina 40-80mg); EBI: estatina de baja intensidad; EMI: estatina de moderada intensidad; EVA: enfermedad vascular aterosclerótica; EZE: ezetimiba; iPCSK9: inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (alirocumab, evolocumab); Lp(a): lipoproteína (a).

*Incluye también rosuvastatina 10mg. En pacientes con riesgo bajo/moderado, esperar 3 meses antes de iniciar medicación. En aquellos con riesgo alto/muy alto/extremo, iniciar directamente con medicación.

Las estrategias para un abordaje integral de las dislipidemias han cambiado radicalmente en los últimos años. La aparición de nuevos tratamientos hipolipemiantes nos permite conseguir con una mayor facilidad los objetivos de control lipídico que recomiendan las actuales guías de práctica clínica. Un correcto conocimiento de estas terapias y de los algoritmos de manejo en las diferentes situaciones clínicas que se encuentran en la práctica clínica diaria puede ayudar a implementar, mediante protocolos locales de actuación, medidas que permitan conseguir los objetivos pretendidos.

Sin financiación.

No se ha usado inteligencia artificial.

D. Vivas y C. Escobar han contribuido de igual manera al manuscrito. Todos los autores cumplen con los siguientes requisitos: a) contribuyeron sustancialmente a la concepción y el diseño del artículo; b) redactaron el artículo o hicieron una revisión crítica de su contenido intelectual; c) dieron la aprobación final a la versión que se publicará, y d) accedieron a asumir responsabilidades sobre todos los aspectos del artículo y a investigar y resolver cualquier cuestión relacionada con la exactitud y veracidad de cualquier parte del trabajo.

D. Vivas: honorarios por ponencias de Daiichi Sankyo, Amgen, Sanofi y Novartis; labores de consultoría para Daiichi Sankyo y Novartis. C. Escobar: honorarios por ponencias de Amgen, Almirall, Novartis, Sanofi, Daiichi-Sankyo y Viatris. A. Cordero: honorarios por ponencias de AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, Boehringer Ingelheim, MSD, Daiichi Sankyo, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi y Amarin; labores de consultoría para AstraZeneca, Ferrer, Sanofi, Amgen, Novartis, Lilly, Novo Nordisk y Amarin; pagos por testimonio de experto de Amgen, Daiichi-Sankyo y Novartis; apoyos para asistencia a reuniones o viajes de AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, Boehringer Ingelheim, MSD, Daiichi-Sankyo, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi y Amarin. R. Fernández-Olmo declara no tener conflictos de interés. A. Oterino: honorarios por ponencias de Daiichi Sankyo, Novartis, Amgen y Amarin. A. Blanco-Echevarría: honorarios por ponencias de Daiichi Sankyo, Amgen, Sanofi, Novo Nordisk y Novartis. M. Botana declara no tener conflictos de interés. D. Escribano: honorarios por ponencias de Daiichi Sankyo, Viatris, Servier, Almirall y Novartis. M.M. Freijo declara no tener conflictos de interés. P. Martínez-Losas: honorarios por ponencias de Daiichi Sankyo y Novartis. V. Pascual: honorarios por ponencias de Daiichi Sankyo, Amarin, Esteve, Ferrer, Servier y Viatris. B. Quiroga: honorarios por ponencias de Vifor Pharma, Astellas, Amgen, Bial, Ferrer, Novartis, AstraZeneca, Sandoz, Esteve, Sanofi-Genzyme, Otsuka; labores de consultoría para Vifor Pharma, Astellas, Amgen, Bial, Ferrer, Novartis, AstraZeneca, Sandoz, Esteve, Sanofi-Genzyme, Otsuka; apoyos para asistencia a reuniones o viajes de Vifor Pharma, Astellas, Amgen, Bial, Ferrer, Novartis, AstraZeneca, Sandoz, Esteve, Sanofi-Genzyme, Otsuka; participación en monitorización de eventos de seguridad o consejos asesores: Vifor Pharma, Astellas, Amgen, Bial, Ferrer, Novartis, AstraZeneca, Sandoz, Esteve, Sanofi-Genzyme, Otsuka. C. Sánchez-Peinador: declara no tener conflictos de interés. M. Torres-Fonseca: declara no tener conflictos de interés. R. Freixa-Pamias: honorarios por ponencias de Daiichi-Sankyo, Novartis, Sanofi, Amgen y Organon; consultoría para Daiichi-Sankyo y Novartis. V. Barrios: honorarios por ponencias de Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Sanofi y Viatris; consultoría para Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis y Viatris; apoyos para asistencia a reuniones y/o viajes de Amgen, Daiichi-Sankyo y Viatris. G. Barón-Esquivias: no declara conflictos de interés.