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Vol. 57. Issue S1.
Temas de actualidad en cardiología 2021
Pages S54-S59 (January 2022)
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Vol. 57. Issue S1.
Temas de actualidad en cardiología 2021
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Temas de actualidad
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Selección de lo mejor del año 2021 en cardiopatías familiares y genética cardiovascular
Selection of the best of 2021 in familial heart disease and cardiovascular genetics
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Juan Jiménez-Jáimeza,
Corresponding author
jimenez.jaimez@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Javier Limeres Freireb, Esther Zorio Grimac, Tomás Ripoll-Verad, Eduardo Villacortae, Francisco Bermúdez-Jiméneza, Roberto Barriales-Villaf
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
b Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Vall d’Hebrón, Barcelona, España
c Servicio de Cardiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
d Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Son Llàtzer, Fundació Institut d’Investigació Sanitària Illes Balears (IdISBa), Palma de Mallorca, España
e Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España
f Servicio de Cardiología, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España
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Vol. 57. Issue S1

Temas de actualidad en cardiología 2021

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Resumen

Las cardiopatías familiares son un campo en constante evolución y desarrollo. Existen novedades en el ámbito diagnóstico y terapéutico con la incorporación de compleja tecnología que hace imprescindible la actualización permanente del conocimiento. Continúa ampliándose el espectro de genes causales en miocardiopatías hipertrófica y arritmogénica, mientras que en miocardiopatías por depósito destacan trabajos de consenso y revisiones de gran nivel científico. Por otro lado, en canalopatías son significativos los avances en el empleo de la inteligencia artificial en el diagnóstico de síndrome de QT largo, mientras que en genética e investigación básica en tratamientos avanzados en cardiopatías familiares siguen apareciendo prometedores avances en terapia génica.

Palabras clave:
Cardiopatías familiares
Muerte súbita cardiaca
Genética
Abstract

Inherited cardiovascular diseases are a constantly-evolving field. There are novel and emerging diagnostic and therapeutical aspects with complex technology which deserves a permanent knowledge update. It continues to grow the number of new genes related with hypertrophic and arrhythmogenic cardiomyopathy, while on deposit cardiomyopathies some review papers and position statement works have aroused. On the other hand, in cardiac channelopathies there are significant advances in the field of artificial intelligence applied to diagnosis in long QT syndrome, while in genetics and advanced therapies there are promising advances with gene therapy.

Keywords:
Inherited cardiovascular diseases
Sudden cardiac death
Genetics
Full Text
Miocardiopatías

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) ha dado pie a importantes publicaciones en la primera mitad de 2021. Entre ellas, la más destacable es la actualización diagnóstica y terapéutica de las guías americanas1. A nivel arrítmico, se abren las puertas para que determinados pacientes con MCH puedan beneficiarse de un potencial tratamiento electrofisiológico sobre las fibras de Purkinje como origen de fibrilación ventricular2, y se ha desarrollado y validado un algoritmo de riesgo de desarrollo de fibrilación auricular3. A nivel terapéutico, en línea con el prometedor efecto del mavacamten en el EXPLORER-HCM, un subestudio del mismo demuestra una importante mejora en calidad de vida con un número de pacientes necesarios para tratar de solo 54. Las bases genéticas de la MCH siguen expandiéndose tras la identificación de RBM20 como gen candidato5 o confirmando el papel patogénico de los truncamientos en ALPK3, con tendencia a patrones concéntricos/apicales y presencia de intervalo PR corto en una serie multinacional con 44 portadores6. Se recomienda considerar situaciones infrecuentes como: a)mutaciones en el ADN mitocondrial como causa de MCH en el 0,4% de casos con estudios genéticos (en ADN nuclear) negativos, pudiendo existir o no rasgos sugestivos de enfermedad mitocondrial7; b)variantes que afectan al corte-empalme identificadas con secuenciación del transcriptoma en cardiomiocitos derivados de iPs desapercibidas con estudios genéticos convencionales, circunstancia que abre las puertas a un potencial tratamiento con oligonicleótidos antisentido8, y c)variantes con comportamiento diferente, como es la existencia de mutaciones radicales patogénicas en MYH7 dando lugar a un producto 4 aminoácidos más corto que no es degradado por mecanismos de RNA-decay9.

En cuanto a la miocardiopatía arritmogénica (MCA), se ha mejorado la calculadora de riesgo de 2019 tras una ampliación de la serie internacional10, y subrayamos el alto riesgo asociado a los truncamientos de FLNC aun con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) tan solo ligera-moderadamente reducida11. El deporte facilita las recurrencias de arritmias ventriculares en pacientes ablacionados12 y se asocia a peor FEVI basal en una serie clínica sobre MCA y deporte en la que progresaron más los portadores de mutaciones en DSP (poco representados en estudios previos), y esta circunstancia incrementó el riesgo arrítmico13. El empleo de técnicas de strain global y regional mediante ecocardiografía en portadores de la mutación PLN p.Arg14del14 muestra una potencial utilidad en el diagnóstico en etapas subclínicas. Por otro lado, 2 trabajos abren las puertas a utilizar enalapril15 o nitratos y diuréticos16 para retrasar o mejorar la afectación eléctrica o estructural. Sobre la genética de MCA, en 2021 se ahonda en la prevalencia y en los hallazgos clínicos asociados a mutaciones en CDH217, se pide prudencia a la hora de otorgar un papel patogénico o probablemente patogénico a mutaciones en PKP2 identificadas en sujetos sin fenotipo en cribado18, así como precaución al catalogar variantes en sujetos con MCA que afecten a genes distintos de los desmosómicos más TMEM43, PLN y DES19.

Canalopatías y muerte súbita

En el campo de la muerte súbita (MS) por fibrilación ventricular se ha publicado un documento de consenso para guiar la investigación etiológica en familiares con una aplicación sistemática y secuencial de pruebas diagnósticas, en las que destaca el valor del estudio genético en cascada una vez que una mutación patogénica se ha identificado en el probando20. Esto contrasta con otra reciente publicación donde se reflejan los datos de una encuesta sobre la atención en vida real a pacientes con cardiopatías familiares y familiares de MS, donde se describe que tan solo un tercio de las familias con mutación causal identificada en el probando se sometía a estudio dirigido en cascada a familiares21. Es interesante que el nivel de recomendación de la llamada «autopsia molecular» en casos de MS inexplicada es elevado si el paciente fallece, mientras que en casos de fibrilación ventricular idiopática reanimados no se aconseja estudio genético sistemático en el probando, o se hace con un nivel de recomendación débil.

Respecto al síndrome de QT largo, destacan trabajos de la Clínica Mayo que investigan la utilidad de la inteligencia artificial aplicada al diagnóstico y tratamiento clínico22. Un modelo basado en redes neuronales artificiales fue capaz de discriminar con precisión los electrocardiogramas de pacientes portadores de mutación causal de síndrome de QT largo, pero con intervalo QT corregido en límites normales respecto a una cohorte de sujetos sanos sin mutación. Este podría ser el primer paso para establecer estrategias poblacionales de cribado en esta enfermedad, de cara a una valiosa detección precoz. Desde un punto de vista terapéutico, destacan 2 trabajos: por un lado, se demuestra la amplia variabilidad entre pacientes en la respuesta a la dosis de nadolol, evaluado mediante test de esfuerzo23, lo que sugiere la necesidad de individualizar la misma tras la primera ergometría. Una vez seleccionada la dosis inicial, existe escasa variabilidad intraindividual, lo que permite un mantenimiento indefinido de la misma dosis sin necesidad de ergometrías de control. Por otro lado, se ha estudiado el valor de la estimulación auricular a una frecuencia media de 78 latidos por minuto para reducir eventos graves como síncope, arritmia ventricular sostenida o parada cardiaca, con un resultado significativo sobre todo en pacientes con síndrome de QT largo tipo224. Este trabajo, si bien aporta valor por estudiar un recurso terapéutico poco habitual, debe ser tomado con cautela por los sesgos derivados de su diseño.

Establecer el riesgo arrítmico en el síndrome de Brugada sigue siendo un reto. Destacan 2 trabajos que validan herramientas clínicas y electrocardiográficas, como el patrón tipo1 espontáneo o la presencia de repolarización precoz, que deben ser interpretadas de forma individual en cada caso25,26. La importancia de la historia familiar de MS es mayor si dichos eventos ocurrieron en sujetos jóvenes (<40años), según un reciente estudio27. Sin embargo, la utilidad de la aplicación sistemática de escalas de Sieira y Shangai de predicción de riesgo no ha sido replicada en un amplio estudio prospectivo francés, siendo especialmente imprecisa en los sujetos asintomáticos de riesgo bajo o intermedio, que es donde más necesaria se hace una estimación adecuada del riesgo28.

Fenocopias-enfermedades de depósito

En amiloidosis cardiaca (AC) cabe destacar en primer lugar el documento de posicionamiento de la Sociedad Europea de Cardiología sobre diagnóstico y tratamiento, con liderazgo y participación española, donde se incide en creciente identificación, se proponen 2 métodos diagnósticos (invasivo y no-invasivo), se incluye un práctico algoritmo diagnóstico y se dan pautas claras de tratamiento respecto al seguimiento y al tratamiento, tanto específico como de las complicaciones29.

Recientemente se ha descrito que los pacientes con amiloidosis por transtirretina (ATTR) con COVID-19 tienen un mayor riesgo de mortalidad, debido a la edad y a otras comorbilidades, como hipertensión y diabetes. Es necesario considerar tromboprofilaxis en estos pacientes, dada la propensión a trombosis intracardiaca y al estado protrombótico provocado por la infección30.

Recientemente se ha descrito una prevalencia mediante gammagrafía de AC por ATTR del 9,3% en pacientes con IC con FEVI reducida de origen inexplicado. Estos pacientes presentan un peor pronóstico que los que no tenían ATTR31. Por otra parte, se ha reportado una prevalencia del 5,2% en pacientes con IC con FEVI conservada y sin hipertrofia del ventrículo izquierdo (<12mm) (todos ellos wild-type). Este hallazgo sugiere plantear el diagnóstico en pacientes con IC y FEVI conservada, independientemente del grosor miocárdico, especialmente si son de edad avanzada32.

Otro trabajo evaluó mediante gammagrafía a 407 pacientes con estenosis aórtica degenerativa grave. Se diagnosticó ATTR en el 11,8%. La mortalidad a un año fue peor en pacientes con estenosis aórtica y AC que en aquellos con estenosis aórtica aislada (24,5% frente al 13,9%; p=0,05). El reemplazo valvular mejoró la supervivencia, en comparación con el tratamiento clínico, y la supervivencia postintervención no difirió de la de estenosis aórtica aislada33.

Por último, el ensayo ATTR-ACT ha demostrado que tafamidis, 80 y 20mg, reduce la mortalidad y las hospitalizaciones cardiovasculares. La dosis de 80mg (reformulada actualmente a 61mg) se establece como la preferida para tratar la afectación cardiaca, por su mayor reducción de mortalidad a 51meses, mayor estabilización de la transtirretina y mayor reducción de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipoB), sin comprometer la seguridad34.

Respecto a la enfermedad de Fabry, destacar 2 artículos de referencia: una revisión completa35 y un documento de consenso de expertos europeos en el tratamiento de las manifestaciones cardiovasculares de la enfermedad de Fabry, en el que además se aportan niveles de recomendación y de evidencia. Se incide en la importancia del diagnóstico precoz para mejorar la efectividad de los tratamientos de reemplazo enzimático o chaperonas, así como para prevenir las complicaciones36.

Por último, destacamos un excelente artículo colaborativo europeo, con representación española, sobre el fenotipo y la historia natural de una serie amplia de pacientes con mutaciones en el gen PRKAG2, que produce una grave miocardiopatía a edades precoces con alta frecuencia de fibrilación auricular, trastornos de la conducción, insuficiencia cardiaca y arritmias malignas37.

Avances en genética cardiovascular

La mayor disponibilidad para realizar estudios genéticos mediante secuenciación de nueva generación ha impulsado nuestro conocimiento del fundamento genético de las cardiopatías familiares. En este campo, un trabajo demuestra que el gen TRIM63 es una causa poco frecuente de MCH, con patrón de herencia recesiva, y también tiene un fenotipo característico (hipertrofia concéntrica, presencia de fibrosis en resonancia y un mayor porcentaje de disfunción ventricular)38.

Hay que destacar varios trabajos colaborativos en los que se describen los eventos de la miocardiopatía dilatada por variantes genética sin sentido en el gen TTN39, así como la confirmación del mal pronóstico que confieren las variantes cambio de sentido en el gen LMNA40. Esta información queda reflejada en las guías de práctica clínica con el cambio en las recomendaciones actuales en la estrategia de prevención de MS, incluso con FEVI superiores al 35%. Se especifican los genotipos LMNA, RBM20, PLN y FLN41.

Otro tipo de trabajos son los estudios genéticos de asociación del genoma completo a un gran número de pacientes (GWAS, genome-wide association study), y su finalidad es realizar un análisis de una variación genética a lo largo de todo el genoma humano con el objetivo de identificar su asociación a un rasgo observable. Un ejemplo es un trabajo relacionado con el síndrome de insuficiencia cardiaca, en el que los GWAS pueden proporcionar información sobre las vías predominantes de su patogenia, lo que proporcionará información sobre el pronóstico de la enfermedad. Además, los GWAS también pueden asociar eficazmente loci genómicos con fenotipos de interés y utilizando herramientas informáticas en el que las técnicas de inteligencia artificial pueden ser de gran utilidad y se pueden localizar genes candidatos con el fenotipo que posteriormente hay que confirmar. Podemos encontrar ejemplos de GWAS que se han realizado con éxito recientemente en patologías con alta prevalencia, como la miocardiopatía dilatada42.

Recientemente han aparecido nuevas técnicas de secuenciación genética, denominadas métodos de tercera generación o lectura larga. Además, estas tecnologías pueden detectar directamente modificaciones epigenéticas en el ADN nativo y permiten la secuenciación de la transcripción completa sin necesidad de ensamblaje. Su aplicabilidad en estudios preimplantacionales es ya una realidad43.

Investigación básica y tratamientos avanzados

En investigación básica en cardiopatías familiares se ha profundizado en el conocimiento de la fisiopatología de este grupo de enfermedades. En MCA se han dado pasos en el conocimiento de los mecanismos por los cuales los componentes desmosómicos controlan la función de los cardiomiocitos. La eliminación de la proteína SORBS2, una proteína de unión de adhesión al desmosoma localizada principalmente en el disco intercalado, da lugar a fenotipos característicos de MCA, que incluyen dilatación y disfunción del ventrículo derecho, taquicardia ventricular espontánea y muerte prematura, definiéndose como un nuevo gen candidato44. Se han definido nuevas vías de regulación de la adhesión intercelular, demostrando que la adhesión de los cardiomiocitos se puede modificar y estabilizar mediante la manipulación de diferentes dianas en la vía de señalización ERK1/2 y plakoglobina45.

Las asociaciones entre mitocondrias, retículo sarco o endoplásmico y mecanismos de control oxidativo han despertado un gran interés debido al papel que este eje desempeña en la regulación de las diferentes funciones celulares, y en consecuencia, en el desarrollo de cardiopatías familiares. Recientemente se ha demostrado que este eje es fundamental en el desarrollo y la cronificación de la fibrilación auricular en las miocardiopatías a través del daño oxidativo en el ADN consecuencia de la activación excesiva de la poli-ADP-ribosa polimerasa1 (PARP1) y la dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+)46. Aunque los modelos animales son empleados con frecuencia en investigación, en ocasiones solo reproducen un fenotipo cardiaco particular o sutil, incluso después de someterlos a tratamientos prolongados. Este problema se ha resuelto parcialmente tras la descripción de un nuevo modelo animal denominado «quimiogenético». Este modelo utiliza una enzima de levadura recombinante que puede manipularse de forma rápida, selectiva y reversible permitiendo la generación quimiogenética de radicales de peróxido de hidrógeno (H2O2), que desencadenan el desarrollo de miocardiopatía dilatada47.

Se ha explorado la utilidad de los microARN como biomarcadores o como dianas terapéuticas. Aleshcheva et al.48 han descrito su valor para el diagnóstico no invasivo de inflamación intramiocárdica y persistencia viral a partir de una única muestra de suero, independientemente del tratamiento prescrito en los pacientes, lo que permite identificar a candidatos para la realización de una biopsia endomiocárdica.

Finalmente, un metanálisis de 12 ensayos clínicos sobre los efectos del autotrasplante de células madre en pacientes con insuficiencia cardiaca ha demostrado que este tratamiento puede mejorar la supervivencia, la capacidad de ejercicio y la FEVI en la miocardiopatía dilatada, sugiriendo su potencial como tratamiento49.

Financiación

Ninguna.

Contribución de los autores

Todos los autores han contribuido significativamente a la concepción, diseño, redacción, revisión del manuscrito y han aprobado su envío.

Conflicto de intereses

Sin conflicto de intereses.

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