En primer lugar, debemos destacar el desarrollo de un nuevo modelo de predicción de riesgo de muerte súbita cardiaca (MSC) en la miocardiopatía hipertrófica infantil (HCM Risk-Kids, similar al HCM-Risk SCD score, pero centrado en ≤16 años. Se incluyeron las variables síncope, grosor de la pared, diámetro de la aurícula izquierda (AI), gradiente del tracto de salida y taquicardia ventricular no sostenida (TVNS)1. Por otra parte, se publicó otra escala en una población pediátrica de Estados Unidos, Canadá y Australia, que confirma la asociación con MSC de la edad, síncope, TVNS, grosor de pared (z-score septo y pared posterior) y diámetro de la AI pero, a diferencia de los adultos, se encontró una asociación inversa con el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Este resultado fue validado en la cohorte del SHaRe2. Ambas puntuaciones tienen diferencias y necesitan validaciones externas en cohortes más grandes y posteriormente, la difícil tarea de definir el umbral para el implante de un desfibrilador automático (DAI) en edad infantil.

En miocardiopatía dilatada (MCD), Wahbi et al.3 desarrollaron una escala de riesgo en pacientes con MCD y variantes en el gen de la lamina A/C (LMNA). El principal problema de esta prometedora puntuación es que incluyeron a pacientes tanto con cardiolaminopatías, como con otros fenotipos relacionados con la LMNA (lipodistrofias, Emery-Dreiffus, etc.). Además no aportan las variantes genéticas que incluyeron en su escala, lo que acrecienta la duda sobre la patogenicidad de las mismas, ya que se incluyó a pacientes de otros estudios previos en los que se duda de dicha patogenicidad3. En 2020 se ha publicado el registro español REDLAMINA, que ha mostrado que los únicos predictores independientes asociados con eventos arrítmicos graves en las cardiolaminopatías fueron la TVNS y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%, mientras que el sexo y el tipo de variante genética (missense frente a no missense) no lo fueron. El riesgo de las variantes missense parece que se debe individualizar4.

En miocardiopatía arritmogénica (MCA) se ha publicado un modelo de predicción de riesgo de arritmias ventriculares/MS en la MCA de ventrículo derecho5. Se incluyó a 528 pacientes extraídos de 5 registros de Europa, Estados Unidos y Canadá. El beneficio clínico del modelo fue superior al algoritmo de consenso para implantar un DAI de 2015 (International Task Force consensus statement), con una reducción del 20,6% en número de implantes pero con la misma proporción de pacientes protegidos. Se puede consultar la calculadora en línea6 que nos da el riesgo de arritmias ventriculares/MS al primer, segundo y quinto año, pero no hace recomendaciones de cuándo implantar un DAI. Necesita más validaciones externas y no se ha incluido en posteriores consensos de expertos.

Asimismo, la Heart Rhythm Society ha publicado un consenso de expertos para la evaluación, estratificación de riesgo y tratamiento de la MCA7. La nueva definición que hacen de la MCA es quizá confusa y controvertida. Para los autores, es un trastorno arritmogénico del miocardio no secundario a cardiopatía isquémica, hipertensiva o valvular que incorpora un amplio espectro de trastornos genéticos (LMNA, SCN5A, etc.), sistémicos, infecciosos e inflamatorios. Así, no solo incluyen la MCA derecha o izquierda, sino también la amiloidosis cardiaca, la sarcoidosis, la enfermedad de Chagas y la miocardiopatía no compactada. Destacan las indicaciones de DAI en la MCA con criterios mayores y menores, y las recomendaciones específicas para portadores de variantes patogénicas en PLN, LMNA y FLNC.

En 2020 se han publicado los nuevos criterios de Padua para el diagnóstico de la MCA, que diferencian entre afectación derecha, afectación biventricular y afectación izquierda8. Como novedad, se incluyen la caracterización tisular mediante cardiorresonancia con contraste y nuevos criterios electrocardiográficos para el diagnóstico de la afectación izquierda. Necesitan validarse en cohortes amplias, pero son claros y fácilmente aplicables. Entran en conflicto con la definición de MCA de la Heart Rhythm Society y se centran exclusivamente en la MCA.

El diagnóstico de la amiloidosis cardiaca (AC) suele ser con frecuencia un diagnóstico tardío debido a la variedad de sus manifestaciones clínicas, la falta de biomarcadores cardiacos específicos y hasta ahora, la falta de disponibilidad de técnicas diagnósticas no invasivas. La ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca detectan cambios estructurales y funcionales inducidos por depósitos, pero no dan un diagnóstico definitivo ni diferencian si el tipo de AC es por transtirretina (ATTR) o por cadenas ligeras (AL). La clave diagnóstica definitiva actual recae primero en el descarte de AL mediante inmunofijación y determinación de cadenas ligeras, y segundo en las técnicas de imagen nuclear molecular, y en concreto la gammagrafía cardiaca con trazadores con afinidad ósea, que permiten identificar infiltración amiloide antes que las alteraciones ecocardiográficas, lo que les aporta valor pronóstico, así como diferenciar entre AL y ATTR9. De hecho, la biopsia resulta innecesaria en muchas ocasiones. La gammagrafía cardiaca con difosfonatos tiene una sensibilidad y especificidad mayores del 90% para el diagnóstico de ATTR, y alcanzan el 100% de especificidad y de valor predictivo positivo cuando se presenta una captación miocárdica grado 2 o 3, en ausencia de gammapatía monoclonal en el análisis de sangre y orina10. Recientemente se ha publicado un estudio descriptivo unicéntrico español de una cohorte de 180 pacientes con AC, el 72% con ATTR y el 36% con AL, la insuficiencia cardiaca fue la forma más frecuente de presentación, con elevada mortalidad, y se consiguió un diagnóstico no invasivo en el 75% de la ATTR11.

Se han publicado en el último año multitud de artículos de revisión sobre AC12-20, especialmente ATTR, que abordan tanto aspectos epidemiológicos (dado su creciente diagnóstico) como su diagnóstico (facilitado por el uso de la gammagrafía)21 y su tratamiento22, en especial aquellos fármacos que ha frenado el curso de la enfermedad (patisirán, inotersén) o mejorado su pronóstico (tafamidis). Destaca como artículo de referencia el de Witteles et al.14 (fig. 1).

Figura 1.

Tratamiento del síndrome de QT largo basado en las últimas evidencias científicas. BB: bloqueadores beta. DAI: desfibrilador automático implantable. LQT: síndrome de QT largo.

(0.15MB).

En los casos en que se precise trasplante cardiaco, disponemos de un reciente estudio descriptivo en Estados Unidos del seguimiento de 31 pacientes, con buenos resultados pronósticos, sin diferencias con trasplantados por otras causas23.

Cabe reseñar también un artículo de revisión sobre el tratamiento de arritmias en AC24, en el que se destaca la alta incidencia de fibrilación auricular, trombos intracardiacos, la eficacia del control del ritmo en la fibrilación auricular, la elevada incidencia de arritmias ventriculares y MS, pero sin mejoría del pronóstico con el implante de DAI, y la elevada frecuencia de trastornos de la conducción que conllevan al implante de marcapasos.

Por último, se debe comentar un excelente artículo sobre la frecuente asociación entre estenosis aórtica y AC, que aumenta con la edad. Se relaciona especialmente con casos de bajo flujo-bajo gradiente, y comporta peor pronóstico. Los autores sugieren el uso preferente del implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) en este grupo de pacientes, dado su elevado riesgo quirúrgico25.

Se han producido avances en el conocimiento de la correlación del genotipo con el pronóstico arrítmico en el síndrome de QT largo. Mazzanti et al. han publicado la serie más amplia de pacientes con síndrome de Andersen-Tawil con un seguimiento prospectivo de 6 años26, y han mostrado una tasa de eventos arrítmicos superior a lo esperado, con una incidencia acumulada de 7,9% a los 5 años. Además, el tratamiento con bloqueadores beta o fármacos antiarrítmicos de clase Ic no disminuyó la probabilidad de eventos mayores. Por otro lado, el registro internacional de calmodulinopatías en población infantil ha demostrado una muy elevada tasa de MS a edades precoces27. Los genes CALM1, CALM2 y CALM3 están relacionados con un fenotipo grave de síndrome de QT largo con extrema prolongación del intervalo QT en casos infantiles, generalmente de novo o en forma de mosaicismo28. Este registro ha demostrado una incidencia de arritmias muy elevada, hasta del 78%, con una media de edad de presentación de 1,5 años y escasa respuesta a tratamientos convencionales. Estos hallazgos deben traducirse en la práctica clínica en la necesidad de indicar un abordaje agresivo como primera línea de tratamiento en estos pacientes (fig. 1).

Respecto al síndrome de Brugada, continúan las descripciones de casos de especial riesgo arrítmico en personas jóvenes, con patrón de Brugada tipo 1 espontáneo y especialmente con síncope. El abordaje de estos casos con quinidina, cuyo ensayo clínico se suspendió prematuramente por insuficiente inscripción, no supone actualmente una alternativa al implante de un desfibrilador en casos de elevado riesgo, limitado además por sus efectos secundarios y falta de disponibilidad. La ablación epicárdica surge como potencial herramienta para reducir las arritmias ventriculares en estos pacientes29.

Un estudio ha identificado una mayor diferencia entre la frecuencia cardiaca máxima y al minuto de recuperación como predictor de eventos arrítmicos en taquicardia ventricular catecolaminérgica polimórfica (TVCP)30. Además, la incompetencia cronotrópica o disfunción sinusal también se postula como marcador de riesgo en pacientes jóvenes con esta enfermedad31. Un interesante registro multicéntrico cuestiona la utilidad del DAI en la TVCP catalogada inicialmente de parada cardiaca idiopática; en ausencia de tratamiento, la elevada tasa de descargas apropiadas e inapropiadas no se traduce en aumento de la supervivencia, lo que resalta la necesidad de profundizar en el diagnóstico de estos casos para poder instaurar un tratamiento médico dirigido con bloqueadores beta o flecainida32.

En el plano genético, un estudio multicéntrico internacional ha descrito la presencia de fenotipo de TVCP en portadores de mutaciones en calsecuestrina (CSQ2) en heterocigosis, lo que sugiere la necesidad de ampliar el estudio clínico en estas familias y el inicio del tratamiento médico en dichos portadores33. Si bien se desconoce el pronóstico a largo plazo de esta cohorte de pacientes, este hallazgo es de indudable aplicabilidad clínica.

Finalmente, nuevos trabajos y un metanálisis confirman la utilidad de la simpatectomía, no solo en TVCP sino también en el síndrome de QT largo, para reducir la carga arrítmica, el intervalo QT y los eventos arrítmicos mayores. Esta técnica debería formar parte actual del arsenal terapéutico disponible en una unidad de cardiopatías familiares34.

Expertos estadounidenses han reanalizado la definición de la Organización Mundial de la Salud de MS cardiaca, de forma que, si pretendemos englobar las MS arrítmicas, las MS no presenciadas deberían reducir el espacio temporal desde el último contacto vivo de 24 a 1 h para ganar especificidad, aún a costa de perder sensibilidad35.

Interesa destacar un artículo sobre el síndrome de MS del lactante que, basado en 102 casos, ha aplicado tecnología actual de whole exome sequencing (WES) para coincidir con estudios previos y confirmar que el 15-16% de estos casos pueden deberse a canalopatías por portar mutaciones patogénicas o potencialmente patogénicas en genes de canales iónicos36.

De nuevo, concordantes con la literatura previa, 2 nuevos estudios cardiogenéticos desarrollados por el mismo grupo danés siguen arrojando cifras cercanas al 50% de positivos al estudiar a probandos y familiares con MS o parada cardiaca. Enfocado en 304 familias con MS (39 años de edad media, 72% de autopsias) un estudio alcanzó el 47% de diagnósticos en probandos y 11% en familiares con la MCA a la cabeza37 y otro, con 155 familias con parada cardiaca, diagnosticó a un 49% de probandos y a un 15% de familiares con cardiopatías hereditarias38.

Un provocador estudio en los Países Bajos en 80 familias deja abierta la pregunta de si debería descartarse el síndrome de Brugada en personas con historia familiar de MS inexplicada (no necesariamente jóvenes) más ateroesclerosis coronaria prematura familiar, pues el porcentaje de test de ajmalina positivos (22%) era similar al obtenido en series de familiares centradas en MS inexplicada en jóvenes39.

Cabe destacar el trabajo multidisciplinar sobre la MS por MCA en el Reino Unido de 1994 a 2018, que ha puesto de manifiesto la alta frecuencia (87%) con la que el ventrículo izquierdo presenta alteraciones (con un 13% de afectación exclusiva del derecho y un 17% del izquierdo), su relevante asociación a la práctica deportiva (20%) y la mejorable cifra de 25% de estudios genéticos positivos en esta situación40.

Por último, para realizar estudios genéticos es bien sabido que técnicamente se prefiere sangre post mortem o tejido congelado a cualquier tipo de tejido fijado en formol o incluso en parafina, pero no ha sido hasta este año cuando se han cifrado en un 52% los falsos negativos y en un 27% los falsos positivos de aplicar técnicas de ultrasecuenciación en tejidos fijados y parafinados41.

El uso de vectores víricos similares a los adenovirus para el tratamiento de enfermedades hereditarias como la hemofilia se ha convertido en el primer producto de terapia génica aprobado para uso clínico y ha creado grandes expectativas de un éxito similar en patología cardiovascular. El uso de moléculas de ARN silenciador o interferente también ha demostrado que son capaces de impedir la síntesis de proteínas, y son verdaderos moduladores de la expresión génica.

En los últimos años, se han realizado más de 200 ensayos clínicos con terapia génica, que han demostrado cierta seguridad y eficacia y han conseguido una mejora en el transporte y entrega de genes (integración genómica), reducción de la inmunogenicidad, así como en la capacidad de transducción génica (expresión a largo plazo). La manipulación del gen cap, que codifica las proteínas de la cápside de los adenovirus utilizados como vectores en terapia génica, ha permitido incrementar la especificidad por el tejido cardiaco evitando la captación por otros tejidos42. El desarrollo de moléculas «protectoras» del vector viral, similares a las utilizadas por algunos tumores, frente a la acción neutralizante de anticuerpos circulantes como el polietilenglicol, ácido tánico o exosomas (hasta 7 veces más resistente a los anticuerpos neutralizantes que los adenovirus estándar) ha sido fundamental para mejorar la eficacia de estas terapias, así como el desarrollo de la nueva herramienta de edición génica CRISPR-Cas9.

El complejo CRISPR-Cas9 es capaz de escindir e incorporar fragmentos de ADN de forma precisa dentro del genoma. Estudios experimentales han demostrado un beneficio terapéutico en diversas enfermedades cardiacas hereditarias, como la miocardiopatía hipertrófica43 o el síndrome de QT largo44. No obstante, aun presentan algunas deficiencias para su aplicación clínica, como por ejemplo asegurar su acción en tejidos diana específicos sin causar efectos secundarios, hecho que podría solventarse en los próximos años mediante las mejoras introducidas en el desarrollo de vectores virales y no virales. Actualmente, hay en marcha ensayos clínicos con esta tecnología, no solo en pacientes con enfermedades monogénicas como la enfermedad de Danon (NCT03882437), sino también para patologías complejas como la cardiopatía isquémica (NCT03370887) o la insuficiencia cardiaca (NCT03409627) y emplean como dianas terapéuticas diferentes moléculas (factores de transcripción, de crecimiento, etc.) con un papel clave en la fisiopatología de dichos procesos.

Otro de los grandes avances en los últimos años en terapia génica lo constituyen las nuevas tecnologías de silenciamiento génico (fig. 2). Mientras la terapia génica tradicional se centró principalmente en la adición o sustitución de genes defectuosos, el uso de oligonucleótidos de ARN (antisentido o interferente) permiten la supresión de la expresión de un gen específico sin necesidad de generar modificaciones permanentes en el ADN. Los moduladores subgénicos basados en el ARN son capaces de incorporarse en la célula sin desencadenar una respuesta inmune, eliminando el ARNm transcrito e impidiendo su traducción en proteínas, por lo que demuestran ser eficaces en patologías como la amiloidosis por TTR45 o la hipercoleterolemia46. Estas nuevas tecnologías basadas en el ARN tienen un efecto muy rápido y presentan la ventaja y el inconveniente de un efecto transitorio que obliga a una administración periódica.

Figura 2.

Mecanismo de acción de la tecnología mediante oligonucleótidos antisentido (ASO) y mediante ARN silencioso o de interferencia (ARNi).

ARN: ácido ribonucleico; ARNasa: ribonucleasa; ARNi: ARN silencioso o de interferencia; ARNm: ARN mensajero; ASO: oligonucleótidos antisentido; RISC: complejo de silenciamiento inducido por ARN.

(0.09MB).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.