La hipertensión arterial (HTA) representa un problema de salud pública a nivel mundial que afecta a más de 1.000 millones de personas en todo el mundo y es responsable de la muerte de más de 9 millones de personas cada año1. Estudios observacionales han mostrado una asociación gradual entre una mayor presión arterial (PA) y el desarrollo de enfermedad cardiovascular2; de hecho, un incremento de 20mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) y 10mmHg en la presión arterial diastólica se asocian a una duplicación en el riesgo de muerte por accidente cerebrovascular, enfermedad cardiaca u otra enfermedad vascular3.

A pesar de la concienciación sobre los riesgos de la HTA y el desarrollo de nuevos y mejores fármacos durante los últimos 70 años, datos del año 2010 en países desarrollados mostraron que un tercio de los afectados desconocía tener la enfermedad, poco más de la mitad recibía tratamiento farmacológico y menos de un tercio presentaba un adecuado control tensional4. Debido a las limitaciones del tratamiento farmacológico en el adecuado control de la PA en un número significativo de pacientes, en los últimos años han surgido distintas opciones no farmacológicas para el tratamiento de la HTA, como la denervación renal percutánea (DRP), que tiene como objetivo la modulación del sistema nervioso simpático.

El sistema nervioso simpático juega un papel primordial en la regulación de la PA. A nivel renal y ante distintos estímulos locales se genera una activación de las fibras nerviosas simpáticas aferentes hacia el sistema nervioso central; esta activación genera un incremento del tono simpático que produce un incremento en la PA al aumentar la contractilidad cardiaca, promover la vasoconstricción, y estimular el eje renina-angiotensina-aldosterona y la retención renal de sodio, todo ello mediado por las vías simpáticas eferentes5. La presencia de un spillover de norepinefrina renal elevado en el plasma de pacientes con HTA esencial no tratada proporciona una evidencia clave del papel central de la activación simpática renal en la patogenia de la HTA6.

La DRP es un procedimiento mínimamente invasivo mediante el que, a través de una punción arterial, se introduce un dispositivo (normalmente un catéter) en la arterial renal que mediante la liberación de energía (generalmente en forma de radiofrecuencia) produce una lesión en los nervios del sistema nervioso simpático (aferentes y eferentes) que discurren alrededor de las arterias renales. La interrupción de las vías simpáticas renales aferentes disminuye la presión arterial al disminuir el tono vascular y la contractilidad cardiaca a la vez que incrementa la natriuresis mientras que la interrupción de las vías simpáticas renales eferentes disminuye la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la retención de sodio5. En la primera mitad del siglo XX la simpatectomía quirúrgica demostró mejoría en las cifras de PA en pacientes seleccionados, pero la aparición de los fármacos antihipertensivos y los efectos colaterales de la intervención llevaron al abandono de la técnica7,8. En los últimos años diversos dispositivos han sido utilizados para realizar la DRP, principalmente basados en aplicación de radiofrecuencia aunque también por ultrasonidos liberados bien a través de un catéter unipolar (Symplicity Flex, Medtronic Inc.; Iberis, Terumo Inc.) o multipolar (Enlightn, Abbott Vascular Inc.; Symplicity Spyral, Medtronic Inc.) o mediante un catéter balón (One Shot, Covidien Inc.; Paradise, ReCor Medical Inc; Vessix, Boston Scientific Inc.)9–12. Su eficacia y seguridad se han valorado en estudios clínicos, pero la mayor experiencia tanto en estudios clínicos aleatorizados como en un gran registro mundial es, como detallaremos a continuación, con los dispositivos Symplicity Flex y Spyral.

En 2009 y 2010 se publicaron los primeros estudios sobre DRP para el tratamiento de la HTA en humanos con resultados muy positivos que generaron gran entusiasmo en la comunidad médica. En los estudios que incluyeron un mayor número de pacientes, la intervención se realizó con el catéter Symplicity Flex, desarrollado por Ardian, Inc. (posteriormente adquirida por Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos). El catéter Symplicity Flex es un catéter unipolar que permite realizar aplicaciones de radiofrecuencia en la pared de la arteria renal para generar una lesión por calor a nivel de los nervios simpáticos que discurren alrededor de la arteria renal. En estos estudios se recomendaba realizar entre 4 y 6 aplicaciones por arteria con una separación longitudinal entre aplicaciones de unos 5mm, rotando el catéter entre aplicación y aplicación unos 90° para así tratar los 4 cuadrantes de la circunferencia de la arteria renal. En la tabla 1 se resumen los principales estudios clínicos de DRP con los dispositivos Symplicity Flex y Spyral.

El estudio SYMPLICITY HTN-113 fue el primer estudio, como prueba de concepto, en el que se incluyó una cohorte de 50 pacientes con HTA resistente (PAS igual o superior a 160mmHg a pesar de tratamiento con por lo menos 3 fármacos, uno de ellos diurético). Cuarenta y cinco de los 50 participantes se sometieron a DRP y se evaluó la PA y la anatomía de la arteria renal antes y después del procedimiento. Hubo una significativa reducción media de la PA en la consulta de 27/17mmHg a los 12 meses del procedimiento. Posteriormente se reportaron más resultados del mismo grupo con un seguimiento más largo y en los que se incluyeron participantes adicionales objetivando la persistencia de los buenos resultados a 24 meses (n=153, reducción media de la PA de 32/14mmHg)14 y 36 meses (n=88, reducción media de la PA de 32/14mmHg)15. El procedimiento se mostró muy seguro y únicamente se describieron una disección de la arteria renal intraoperatoria antes de la aplicación de radiofrecuencia en la primera cohorte de 45 participantes y una nueva estenosis de la arteria renal (que requirió colocación de stent). Hubo 3 muertes no relacionadas con DRP en la cohorte expandida durante el periodo de seguimiento de 36 meses.

El estudio SYMPLICITY HTN-216 fue el primer gran ensayo aleatorizado prospectivo en el que se analizó la eficacia de la DRP en pacientes con HTA resistente utilizando como grupo de control el tratamiento farmacológico habitual16. A los 6 meses del procedimiento la PA en la consulta disminuyó en 32/12mmHg en el grupo de DRP (n=52) y no cambió en el grupo de control (n=51). No hubo complicaciones serias relacionadas con el procedimiento o relacionadas con el dispositivo. En un estudio posterior se objetivó que los participantes del grupo control en los que se realizó DRP una vez finalizado el ensayo (n=46) también tuvieron una reducción significativa de 24/8mmHg en la PA a los 6 meses de la intervención17. La disminución de la PA tras la DRP se mantuvo en los participantes del estudio durante al menos 36 meses18.

Ambos estudios se realizaron principalmente en centros europeos y australianos y los resultados positivos llevaron a la rápida aceptación del papel de la DRP en el tratamiento de la HTN resistente fuera de los Estados Unidos.

El estudio fundamental SYMPLICITY HTN-319 se diseñó para valorar la eficacia y la seguridad de la DRP y es el estudio que ha incluido un mayor número de pacientes hasta la fecha. Se trata de un estudio multicéntrico aleatorizado con grupo control realizado en centros de Estados Unidos y fue el primero que incluyó un procedimiento simulado como grupo control (shamcontrol). Se aleatorizó a 535 participantes con HTA resistente grave (con una PAS basal media de 180mmHg) en una proporción 2:1 a someterse a DRP con catéter Symplicity Flex o a procedimiento simulado. Aunque la PAS promedio a los 6 meses mejoró significativamente en ambos grupos, denervación y control (14,1 y 11,7mmHg, respectivamente), la diferencia entre grupos de 2,4mmHg a favor de la DRP no fue estadísticamente significativa. Se observaron hallazgos similares para el cambio en la PAS promedio ambulatoria de 24h. Tampoco hubo diferencias significativas en los objetivos de seguridad entre los 2 grupos, con eventos adversos importantes que ocurrieron en el 1,4 y el 0,6% de los participantes del grupo de intervención simulada y denervación, respectivamente. Un análisis post hoc a los 12 meses de seguimiento en 319 de 361 participantes que se sometieron al procedimiento de denervación demostró que la disminución en la PAS fue levemente mayor en el grupo de denervación a los 12 meses que a los 6 meses (disminución de 18,9 y 15,5mmHg, respectivamente)20. El resultado negativo del estudio SYMPLICITY HTN-3 fue una gran sorpresa que atenuó el entusiasmo por la DRP surgido tras la publicación de los estudios SYMPLICITY HTN-1 y 2, aunque ya tras la publicación hubo fundamentadas dudas sobre cómo se había llevado a cabo el estudio y cómo podría haber afectado a los resultados21.

Gran parte de la comunidad médica y las empresas de dispositivos de DRP acogieron con sorpresa y desilusión los resultados del estudio SYMPLICITY HTN-3. La inclusión de pacientes en otros estudios cesó y la realización de DRP cayó drásticamente. Se propusieron posibles explicaciones para los resultados contradictorios con estudios previos, que incluyeron diferencias en el diseño del estudio, las características del paciente, el cumplimiento de la medicación o la eficacia del procedimiento de DRP.

Kandzari et al.22 realizaron un análisis post hoc de los resultados del estudio SYMPLICITY HTN-3. Destacaba una respuesta menor a lo esperado en el grupo tratado con DRP y una respuesta muy por encima de lo esperado en el grupo control, por lo menos teniendo en cuenta las experiencias previas. Dicho análisis reveló potenciales factores de confusión que podrían explicar, al menos en parte, los inesperados resultados como la inexperiencia de los operadores, la inclusión de pacientes con HTA sistólica aislada, pobre adherencia al tratamiento farmacológico antes de la selección y durante el estudio, inclusión de un alto porcentaje de pacientes de etnia afroamericana y deficiencias del procedimiento en términos de número y localización de las ablaciones.

A diferencia de los estudios anteriores, hubo un potente efecto placebo o efecto Hawthorne (forma de reactividad sicológica por la que los sujetos de un experimento muestran una modificación en algún aspecto de su conducta como consecuencia del hecho de saber que están siendo estudiados, y no en respuesta a ningún tipo de manipulación contemplada en el estudio experimental) en el grupo control del SYMPLICITY HTN-3. Entre otros factores, este efecto podría haberse visto influenciado por el gran porcentaje de pacientes que tuvieron cambios en el tratamiento farmacológico durante el periodo de seguimiento. Específicamente, hubo un ligero aumento en la dosis o la cantidad de fármacos en el grupo simulado y más disminuciones en la dosis o la cantidad de fármacos en el grupo DRP, cosa que podría haber condicionado las mediciones de PA posteriores22.

A diferencia de los estudios previos, en el SYMPLICITY HTN-3 participó un elevado número de pacientes afroamericanos que representan una proporción significativa de pacientes hipertensos en los Estados Unidos. Los pacientes del grupo control afroamericanos demostraron una disminución inusualmente grande en la PAS en comparación con los controles no afroamericanos. Aunque se ha postulado una base genética para la distinta respuesta a la HTA y las terapias de insuficiencia cardiaca entre los afroamericanos, la marcada reducción en la presión arterial en el grupo simulado podría estar relacionada con un cambio en la adherencia al tratamiento o el tipo de terapia; en particular, a una mayor proporción de afroamericanos se les prescribió tratamiento vasodilatador22.

Respecto al procedimiento, surgieron dudas razonables sobre si la DRP se realizó de la misma manera que en los primeros estudios dado que la experiencia en el registro Global SYMPLICITY, con operadores experimentados y en una población similar, demostró una caída media de la PAS de 19,3±22,4 a los 6 meses con un mayor número de ablaciones por paciente (13,5±4,1)23. La falta de ablaciones en los 4 cuadrantes y el número de aplicaciones de radiofrecuencia se correlacionaron con la reducción de la PA. Además, en el estudio SYMPLICITY HTN-3 más de la mitad de los operadores realizaron como máximo 2 procedimientos de DRP y el 31% solo realizó un procedimiento, por lo que muchos de los casos pudieron quedar dentro de la curva de aprendizaje22.

La anatomía de la inervación renal podría igualmente haber limitado los resultados de la denervación. Paralelamente al análisis del SYMPLICITY HTN-3 se han llevado a cabo estudios para conocer mejor la distribución de las fibras nerviosas a lo largo de la arteria renal que objetivaron que la distribución anatómica y la densidad de los nervios simpáticos dentro de la pared de la arteria renal son complejas dado que, si bien hay una mayor concentración de nervios en los segmentos proximal y medio de la arteria, los del segmento distal se encuentran más cerca de la luz y por tanto son más susceptibles a la ablación24,25. Sin embargo, el catéter Symplicity Flex limitaba el acceso a una ablación más completa a los segmentos proximal y medio (arterias con diámetro superior a 4 mm) y tal vez la dificultad para tratar segmentos más distales y las ramas de la arteria renal podrían resultar en una denervación más completa. En este sentido, un estudio en el modelo animal demostró que con el tratamiento de la porción distal de la arteria renal y de sus ramas se conseguía una denervación renal más completa26.

Con el objetivo de simplificar y optimizar el procedimiento y a partir de la experiencia previa, se desarrolló un nuevo dispositivo de denervación, el catéter multielectrodo Symplicity Spyral (Medtronic Inc.). Se trata de un catéter con forma helicoidal que se adapta a la morfología de la arteria renal (para mejorar el contacto del catéter con la pared arterial), tetrapolar (puede realizar hasta 4 aplicaciones de radiofrecuencia simultáneas con una separación longitudinal de 5 mm y distribuidas en los 4 cuadrantes del área transversal) y que además permite tratar arterias de 3 mm de calibre, con lo que facilita el tratamiento de las porciones distales de la arteria renal y de sus ramas.

Tras analizar los resultados de los estudios SYMPLICITY, Medtronic decidió poner en marcha el SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program, en el que se planeó realizar 2 estudios de DRP para el tratamiento de la HTA con un nuevo dispositivo, el catéter multipolar Symplicity Spyral, y en contextos clínicos distintos: pacientes hipertensos sin tratamiento farmacológico y pacientes con HTA moderada en tratamiento farmacológico. La figura 1 esquematiza la disposición del catéter de denervación Symplicity Spyral durante un procedimiento de DRP.

Figura 1.

Representación gráfica del procedimiento de denervación renal percutánea con el dispositivo Symplicity Spyral. En la imagen superior se aprecia la disposición que adopta el dispositivo en la arteria renal. En la imagen inferior se aprecia la distribución espacial de los electrodos de radiofrecuencia que permite la aplicación de la energía siguiendo un patrón de 4 cuadrantes. Imagen cortesía de Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos.

(0.09MB).

El estudio SPYRAL HTN OFF-MED27 es un ensayo clínico aleatorizado, simulado (con grupo shamcontrol) para proporcionar una prueba de concepto sobre la eficacia de la DRP para disminuir la PA en pacientes sin tratamiento farmacológico concomitante. Se incluyó a pacientes con HTA leve a moderada (PAS en la consulta entre 150 y 180mmHg y PA diastólica mayor de 90mmHg, y PAS ambulatoria en 24 h entre 140 y 170mmHg). Los pacientes no recibieron tratamiento previo o llevaban entre 3 y 4 semanas sin tratamiento farmacológico y el protocolo incluyó un análisis toxicológico en suero y plasma para confirmar la ausencia de fármacos. Se aleatorizó a los pacientes 1:1 a DRP con el catéter de radiofrecuencia multielectrodo Symplicity Spyral (n=38) o control simulado (n=42). En el objetivo primario se incluyó el cambio en la PA ambulatoria de 24 h, mucho más sensible y específico para detectar cambios en la PA que la determinación de PA en la consulta. El análisis de los primeros 80 pacientes mostró una reducción significativa de la PAS ambulatoria de 24 h y la PAS en la consulta a los 3 meses a favor de la DRP. Es importante destacar que en el seguimiento no se documentaron eventos adversos relevantes en ninguno de los grupos de tratamiento. El estudio RANDIANCE-HTN SOLO12 publicado recientemente, en el que se realizó DRP con un dispositivo de ultrasonidos en lugar de radiofrecuencia a pacientes con HTA moderada sin tratamiento ha mostrado resultados similares en el control de las cifras de PA en el seguimiento, por lo que refuerza el concepto de la DRP para tratar la HTA.

El estudio SPYRAL HTN ON-MED28, presentado recientemente, fue un estudio con el objetivo de valorar la eficacia de la DRP en un contexto distinto dado que la población incluida en el estudio no eran pacientes con HTA resistente o sin tratamiento farmacológico como hasta el momento, sino pacientes hipertensos no graves con tratamiento farmacológico. De igual modo que en el estudio OFF-MED, el objetivo primario del estudio fue el cambio en la presión arterial de 24 h en lugar de la PA en la consulta. Los pacientes incluidos tenían HTA de leve a moderada (PAS en la consulta igual o superior a 150mmHg e inferior a 180mmHg, PA diastólica en la consulta igual o superior a 90mmHg, y una PAS ambulatoria de 24h entre 140mmHg y 170mmHg). La DRP redujo la PA sistólica ambulatoria de 24 h en 9mmHg (p <0,001) y la PAS en la consulta en 9,4mmHg (p <0,001) a los 6 meses de seguimiento.

A pesar del largo camino recorrido durante la última década, el papel de la RDP en el tratamiento de la HTA está todavía por determinar. Tras la decepción generada por los resultados del estudio SYMPLICITY HTN-3, se ha realizado un esfuerzo para perfeccionar la técnica y el futuro de la DRP se muestra ciertamente esperanzador, si bien el número de pacientes incluidos en los estudios es pequeño y el tiempo de seguimiento es corto. La seguridad a más largo plazo es un aspecto importante que debe abordarse para proporcionar una garantía más robusta de que el algoritmo de tratamiento, sustancialmente más agresivo que en los estudios SYMPLICITY, no ocasiona complicaciones.

El número de pacientes incluidos en los estudios no permite obtener evidencia de que el efecto reductor de la PA observado después de la DRP disminuya los eventos cardiovasculares en el seguimiento. La mejoría de la PA no deja de ser un objetivo primario sustituto aunque se acepta que existe una correlación entre la disminución de PA y la reducción de eventos cardiovasculares29. En un estudio presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de 2017 con pacientes incluidos en el estudio HOPE-3 con características similares a los incluidos en el estudio SPYRAL HTN OFF-MED30, el tratamiento con una combinación de candesartán 16mg e hidroclorotiacida 12,5mg con una disminución media de 6/3mmHg en la PA en la consulta (similar a lo observado en el estudio HTN OFF-MED) se asoció a una disminución de los eventos cardiovasculares tras un seguimiento de más de 5 años. La mejoría observada en los estudios SPYRAL HTN, sobre todo si se mantiene en el tiempo, debería también comportar una mejoría en el pronóstico desde el punto de vista cardiovascular.

Los ensayos SPYRAL HTN-OFF MED27 y RADIANCE SOLO12 han proporcionado una primera evidencia, de forma consistente, sobre la posible utilidad clínica de la DRP en el tratamiento de pacientes hipertensos que no pueden o no desean tomar fármacos antihipertensivos. Estos resultados preliminares deberán ser confirmados en los estudios pivotales que ya están en marcha y que pretenden incluir un número mayor de pacientes. El tratamiento farmacológico de la HTA es generalmente una opción a largo plazo y en la mayoría de los casos, de por vida. A pesar de que los fármacos suelen tolerarse bien, la falta de adherencia al tratamiento farmacológico es un problema común, de forma que casi un tercio de todos los pacientes hipertensos no inicia una nueva prescripción de fármacos antihipertensivos31,32 y alrededor del 50% de ellos se vuelve no adherente en el primer año después del inicio del tratamiento antihipertensivo29. La alta prevalencia de la no adherencia encubierta a los fármacos antihipertensivos se puso de manifiesto en los recientes estudios de DRP en los que una gran proporción de pacientes no eran adherentes a pesar del conocimiento de la evaluación mediante controles analíticos del cumplimiento terapéutico28,32,33. De confirmarse estos resultados, se deberá tener en cuenta la preferencia individual del paciente sobre si tomar tratamiento farmacológico de por vida o someterse a un procedimiento invasivo basado en catéter con un efecto «siempre activo» con vistas a un enfoque más personalizado. El concepto de toma de decisiones compartida ya está establecido en el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular sintomática34.

Son muchas las áreas de conocimiento por completar en el campo de la DRP. En cuanto a la selección de pacientes, es fundamental identificar qué pacientes pueden responder mejor a la DRP dado que la fisiopatología de la HTA es compleja y no siempre es debida a alteraciones en la regulación del sistema nervioso simpático. Además, debe entenderse y reducirse la variabilidad en la respuesta de la PA después de DRP. Por lo que respecta a la intervención, la ausencia de un marcador que determine el éxito una vez realizada hace necesario esperar a ver la evolución en las cifras de PA para determinar la eficacia. El desarrollo de un test no invasivo que aporte esta información debe ser el objetivo de futuras investigaciones. Por otro lado, la irrupción de nuevas tecnologías para la realización de la DRP hace fundamental evaluar su seguridad y eficacia a largo plazo. Finalmente, y a la vista de resultados preliminares en otras patologías, será importante abordar si existe un beneficio adicional al regular la actividad del sistema nervioso simpático más allá de la reducción de la PA en otras patologías en las que existe un incremento a de la activación nerviosa simpática35.

No se declara ninguno.