En los últimos años, varios estudios poblacionales han descrito una mayor incidencia de cáncer en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC)1-3. Sin embargo, estos estudios no diferencian entre IC con fracción de eyección conservada o IC con fracción de eyección reducida (ICFEr), lo que puede ser relevante, ya que ambas condiciones parecen ser dos entidades clínicas diferentes4. También se desconoce si realmente existe una relación causal entre la ICFEr y la incidencia de cáncer, o simplemente existe un sesgo de oportunidad de diagnóstico frente a la población general, al ser cada vez mayores la prevalencia y la supervivencia de los pacientes con ICFEr y existir un seguimiento más regular de estos pacientes que posibilita una mayor probabilidad de detectar la enfermedad maligna5. Sin embargo, también es cierto que el cáncer y la IC comparten tanto factores de riesgo como vías fisiopatológicas comunes6 (ya sean conocidas, como la inflamación o el estrés oxidativo7, o todavía por definir, como la secreción de factores de crecimiento tumorales8) que podrían contribuir a su desarrollo. Por todo ello, desde distintas sociedades científicas se ha hecho un llamamiento para una mejor caracterización de la relación de ambas enfermedades5. Con nuestro trabajo pretendemos analizar y caracterizar la incidencia de cáncer en pacientes con ICFEr seguidos prospectivamente en una unidad de IC de un hospital no terciario.

Durante el periodo descrito en nuestra unidad se ha seguido a 485 pacientes sin diagnóstico previo de cáncer (mediana de seguimiento 50meses) con una edad media de 66,5±12,5años (mediana 69, rango 23-91), siendo varones el 79,3%. En total, 50 nuevos casos de cáncer se diagnosticaron durante el seguimiento, que corresponden a una tasa de incidencia de 21,5 casos por 1.000 personas por año (IC95%: 20,2-22,6) y una incidencia acumulada de 1.288.6 casos por 100.000 personas por año. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de IC al de cáncer fue de 48meses (rango intercuartílico 24-72). Desde el punto de vista histopatológico, el adenocarcinoma fue el tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado, principalmente de localización colorrectal y de próstata, aunque en localización pulmonar la mayoría de las neoplasias detectadas fueron epidermoides (tabla 1). En cuanto al grado de progresión de la neoplasia, al diagnóstico el 55% de ellas estaban en estadioiv, 13 8% en estadioiii y el porcentaje restante en estadios iniciales.

Las características basales de la muestra se describen en la tabla 2, existiendo diferencias entre los pacientes en función del diagnóstico de cáncer. Los pacientes afectados de cáncer eran principalmente hombres (90%) y, comparados con los que no estaban afectados, eran más añosos (71,4 frente a 66,0años, p=0,003), tenían un origen isquémico de la cardiomiopatía más frecuente (60% frente al 44,4%, p<0,001) y presentaban más comorbilidad (tabaquismo 68,7% frente al 59,8%, p=0,04; hipertensión arterial 66,5% frente al 59,3%, p=0,03; insuficiencia renal crónica 30,0% frente al 23,4%, p=0,05, y EPOC 44,1% frente al 27,6%, p <0,001). No hubo diferencias en cuanto a la clase funcional, la fracción de eyección y la tasa de bloqueo completo de rama izquierda. En cuanto al tratamiento específico para la ICFEr, hubo el mismo porcentaje de uso de los diferentes fármacos en ambos grupos salvo los antagonistas de la aldosterona, que se utilizaron más en los pacientes que no desarrollaron cáncer. El número de implantes de dispositivos electrónicos (desfibrilador automático implantable/terapia de resincronización cardiaca [DAI/TRC]) fue mayor en los pacientes que desarrollaron cáncer en el seguimiento. De hecho, en el análisis multivariante ser portador de DAI fue un predictor independiente de una mayor incidencia de cáncer, como el aumento de edad y tener EPOC (tabla 3).

En la evolución, 15 pacientes (3,1%) perdieron el seguimiento y 143 (29,5%) fallecieron. La mortalidad total fue mayor en los pacientes con cáncer (58% frente al 26,2%, p<0,001), con una mediana de supervivencia de 57,1±2,2 frente a 78,5±2,2meses, respectivamente; log-rank χ2 16,01, p<0,001 (fig. 1). En los pacientes afectados de cáncer la mediana de supervivencia desde el diagnóstico de la enfermad maligna hasta la muerte fue de 24,0±6,5meses. Respecto a la etiología, la principal causa de muerte en el grupo de pacientes con diagnóstico de cáncer fue la propia neoplasia (81,9% de los casos), mientras que en el grupo de pacientes libres de enfermedad fueron principalmente secundarias a la IC (IC terminal/refractaria en el 42,1% de los casos y muerte súbita cardiaca en el 16,6%) (tabla 4).

Figura 1.

Supervivencia acumulada representada mediante curvas de Kaplan-Meier del total de la muestra en función del diagnóstico de cáncer. Mediana de supervivencia en pacientes con cáncer 57,1±2,2meses (IC95%: 46,8-67,4) frente a 78,5±2,2meses (IC95%: 74,1-82,9) en pacientes sin cáncer. Log-rank χ2 16,01 (p<0,001) para la diferencia de mortalidad entre los 2 grupos.

(0.06MB).

Nuestro trabajo describe la incidencia de cáncer en pacientes con ICFEr a partir de una cohorte de pacientes seguidos de manera prospectiva en una unidad de IC de un hospital no terciario. En nuestro trabajo dicha incidencia es similar a la descrita previamente5, con la salvedad de que en trabajos anteriores se incluyeron pacientes tanto con ICFEr como con IC con fracción de eyección preservada4. En el trabajo de Banke et al.1, donde se analiza de manera retrospectiva la incidencia de cáncer en 9.307 pacientes con IC incluidos en el registro danés de IC, el 89,3% presentaban fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45%, sin especificarse el grado de disfunción sistólica ni el tiempo de evolución o estado evolutivo de la IC. La misma incidencia y riesgo de desarrollar cáncer ha sido descrita en un trabajo con 596 americanos afectados de IC2, de los cuales solo se recoge la información relativa a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en 368, y de estos, solo el 56% presentaban una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%. Al igual que en estos trabajos, la incidencia de cáncer documentada en nuestros pacientes con ICFEr es superior a la de la población general; según se describe en el registro español de cáncer publicado en el último informe sobre la situación del cáncer en España12, la incidencia acumulada en la población general española es de 714,4 casos por 100.000 personas/año frente a los 1.288,6 casos por 100.000 personas/año de nuestra cohorte. Pese a la imposibilidad de realizar una comparación directa entre las dos poblaciones, al no ser dos muestras pareadas y aleatorizadas, con las consiguientes limitaciones para extraer una conclusión válida que eso conlleva, sí parece existir un riesgo aumentado de desarrollo de cáncer en pacientes con ICFEr frente a la población general.

En nuestro estudio el incremento de edad, la presencia de EPOC y ser portador de DAI se han detectado como predictores de desarrollo de cáncer. Previamente también se ha descrito una asociación entre diferentes factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo y la presencia de comorbilidades como la cardiopatía isquémica, la enfermedad renal crónica o la propia EPOC y el desarrollo de cáncer en pacientes con IC, aunque sin definirse con seguridad si son realmente predictores de riesgo para el desarrollo de la neoplasia o simplemente factores de riesgo asociados a ambas enfermedades, al compartir vías fisiopatológicas comunes como la inflamación y el estrés oxidativo6-8. Igualmente, existe mucha controversia sobre la posible asociación patogénica de los tratamientos que se usan en la IC (especialmente con los fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina13) y el cáncer, dados los resultados contradictorios de diferentes estudios observacionales y metaanálisis de ensayos con dichos fármacos en pacientes con diferentes patologías cardiovasculares5. En nuestro análisis, con el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina/antagonistas del receptor de la angiotensinaii (IECA/ARAII) hubo una tendencia no significativa a una menor incidencia de cáncer, siendo neutro el efecto del resto de fármacos, lo que apoyaría teorías propuestas previamente en las que se postula un efecto protector de estos fármacos frente al desarrollo de cáncer al bloquear el receptor de angiotensina tipoi, receptor cuya activación, a su vez, estimula la activación celular, la angiogénesis y la inflamación14.

La evolución de los pacientes que desarrollan cáncer de nuestra muestra, al igual que lo descrito previamente5, es más desfavorable, con una supervivencia menor que el resto de los pacientes con IC. En este sentido, aun siendo un hallazgo débil, dado el riesgo proporcional detectado, es llamativo que hubiera una asociación predictora de desarrollo de cáncer en los pacientes portadores de dispositivos electrónicos, un hallazgo difícil de interpretar y que quizá podría vincular una peor evolución clínica de la ICFEr con una mayor incidencia de neoplasias, ya que estos dispositivos suelen indicarse en caso de no mejoría clínica bajo tratamiento médico y, por lo tanto, es un hallazgo que podría tenerse en cuenta a la hora de plantear futuros estudios de investigación y explorar posibles mecanismos fisiopatológicos comunes entre fases avanzadas de la ICFEr y el cáncer8. Por otro lado, al igual que ocurría con la incidencia de las neoplasias, la comparación directa de la mortalidad y el pronóstico del cáncer en nuestra población frente a la mortalidad por cáncer descrita en la población general12 está limitada, al ser dos muestras diferentes, por lo que no se pueden extraer conclusiones al respecto.

Desde el punto de vista oncológico, es significativa la mayor incidencia de adenocarcinomas frente a otros tipos de tumores en nuestra muestra. Previamente se ha descrito la asociación de la IC con más incidencia de prácticamente todos los tumores sólidos, aunque sin precisar la variedad histopatológica de ellos, por lo que nuestros hallazgos —en caso de confirmarse en estudios con muestras más amplias— podrían ser la base para abrir nuevas hipótesis de trabajo sobre mecanismos patogénicos de la IC involucrados en el desarrollo de cáncer sobre el epitelio glandular. También es llamativa la baja supervivencia de los pacientes con cáncer una vez se detecta la enfermedad, lo que se podría explicar por la alta tasa de diagnósticos de la enfermedad en estadios evolutivos avanzados, tanto de la IC como del propio cáncer. En este sentido, la mayoría de pacientes a los que se detectó la neoplasia fallecieron por la propia enfermedad maligna, al contrario de lo que ocurre con el resto de los pacientes seguidos en la unidad, que lo hicieron por causas cardiovasculares o por la propia IC. Aunque nuestro análisis de mortalidad presenta la limitación de no poder discriminar entre la competitividad temporal y la posible relación exacta entre una causa de muerte (cardiovascular o relacionada con la IC) frente a otra (de origen no cardiovascular) y su relación causal exacta con el cáncer, esta alta mortalidad en el grupo de pacientes con cáncer nos ofrece otro dato más sobre el ya conocido peso pronóstico de la pluripatología y la comorbilidad en los pacientes con ICFEr, y pone de manifiesto la importancia de intentar detectarla y tratarla correctamente de la manera más precoz posible15. De la misma manera, esta observación sería contraria a hipótesis planteadas en publicaciones previas que asociaban una mayor incidencia de cáncer en pacientes con IC con el «oportunismo diagnóstico», al estar estos pacientes sometidos a un seguimiento más estrecho del que se realiza a la población general5. Además, al igual que en el trabajo de Banke et al.1, la mediana de tiempo entre el inicio de la IC y el diagnóstico del cáncer es de 4años, lo que indica un riesgo persistente para el desarrollo del cáncer una vez superada la primera fase de seguimiento de estos pacientes, donde se lleva a cabo una evaluación diagnóstica más intensiva y se realizan más visitas médicas para titular la medicación.

Por otro lado, los autores somos conscientes de las limitaciones que presenta nuestro trabajo, y resaltamos que el objetivo del mismo es meramente descriptivo. Las más importantes de esas limitaciones son las secundarias al tamaño muestral relativamente pequeño presentado y las intrínsecas a un estudio observacional realizado en un único centro y en una unidad de IC manejada únicamente por cardiólogos, con el sesgo de selección que eso conlleva a la hora de incluir pacientes en el registro, así como que, al ser descriptivo el objetivo del estudio, carecemos de información para poder extraer conclusiones sobre mecanismos involucrados en el desarrollo del cáncer y en la mortalidad. De hecho, el análisis estadístico de la mortalidad carece de los ajustes necesarios para compensar los efectos de una variable como la incidencia de cáncer, que puede variar a lo largo del tiempo. Del mismo modo, los datos de la evolución deben tenerse en cuenta desde el momento en que los pacientes fueron incluidos en el seguimiento, que es cuando debutaron con IC clínica, por lo que desconocemos el tiempo de evolución y las características de la enfermedad durante el periodo subclínico. En este sentido, y en relación con la incidencia de cáncer, al inicio del seguimiento de los pacientes sin diagnóstico previo de cáncer no se realizó ningún tipo de cribado diagnóstico que pudiera haber permitido detectar la enfermedad en ese momento, por lo que es posible que la incidencia durante el seguimiento pueda estar sobreestimada. Igualmente, carecemos de un grupo comparador de las mismas características demográficas que nuestra muestra para evaluar con más precisión su evolución y pronóstico. Por último, queremos remarcar limitaciones metodológicas intrínsecas a un hospital no terciario, como carecer de información seriada de biomarcadores relacionados tanto con la IC como con la enfermedad oncológica, motivo por el cual no se han incluido en el análisis.

La incidencia de cáncer en los pacientes con ICFEr es elevada, y su desarrollo se asocia a una mayor edad, ser portador de DAI y la EPOC. Investigaciones futuras deberán confirmar su historia natural, definir los mecanismos patogénicos asociadas a su mayor incidencia en la ICFEr y establecer potenciales dianas terapéuticas para su tratamiento.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.