Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) han sido durante mucho tiempo un foco de investigación debido a su asociación con la protección de la enfermedad vascular ateroesclerótica (EVA). Aunque tradicionalmente se ha considerado al colesterol unido a HDL (cHDL) como factor protector por su papel en el transporte inverso de colesterol y la reducción del riesgo vascular, estudios recientes han desafiado esta visión limitada. La complejidad de las funciones biológicas de las HDL, que abarcan propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y moduladoras del sistema inmune, revela que su calidad funcional puede ser más relevante que sus niveles cuantitativos en sangre.

En este contexto se considera imprescindible revisar críticamente los avances recientes y sintetizar la evidencia disponible sobre las propiedades funcionales de las partículas HDL, los biomarcadores emergentes basados en su actividad biológica y las estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar su función. Entre estas últimas, destaca una nueva molécula terapéutica, el obicetrapib, que es un nuevo inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), que ha mostrado resultados prometedores tanto en la reducción de lipoproteínas aterogénicas como en la mejora del perfil funcional del HDL, aunque aún se requieren datos basados en eventos clínicos para establecer su verdadero valor terapéutico

El cHDL se ha considerado tradicionalmente un factor protector en la enfermedad vascular, debido a su importante papel en el transporte del exceso de colesterol, el cual las partículas HDL movilizan colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado para su excreción, proceso conocido como transporte reverso del colesterol (TRC).1 Además, el cHDL parece tener propiedades antiinflamatorias,2 antioxidantes3 y antitrombóticas,4 que pueden contribuir a sus efectos ateroprotectores.

Desde una perspectiva epidemiológica, los primeros indicios de la relación entre cHDL y la EVA se remontan a 1953, cuando Esko Nikkilä observó que los niveles de cHDL eran significativamente más bajos en individuos con EVA en comparación con controles sanos.5 Estudios posteriores en distintos países y poblaciones confirmaron esta asociación inversa, consolidando la idea de que niveles bajos de cHDL se relacionaban con un mayor riesgo cardiovascular.6–11 En los años 80, varios estudios prospectivos demostraron que incrementos modestos en cHDL se asociaban a reducciones proporcionales del riesgo de enfermedad coronaria12: un incremento de 1mg/dl en cHDL se asociaba con una reducción del 2% en el riesgo de enfermedad coronaria en los varones y del 3% en las mujeres.12

Sin embargo, análisis epidemiológicos posteriores identificaron una relación no lineal entre cHDL y riesgo cardiovascular. Diversas cohortes han mostrado una meseta de riesgo a partir de valores alrededor de 40mg/dl13,14 y, en algunos casos, un incremento de eventos en concentraciones muy elevadas, configurando una curva en U. Ejemplos relevantes incluyen 2 grandes cohortes danesas,15 que evidenciaron un aumento del riesgo tanto en niveles muy bajos como en valores excepcionalmente altos de cHDL, así como un estudio en veteranos estadounidenses que confirmó dicha asociación con la mortalidad total.16

Los estudios de aleatorización mendeliana aportaron un nuevo enfoque y cuestionaron la causalidad entre los niveles elevados de cHDL y la reducción del riesgo cardiovascular.17 Variantes genéticas que incrementan cHDL no se asociaron consistentemente con menor incidencia de infarto de miocardio. Asimismo, algunas mutaciones que elevan notablemente el cHDL (por ejemplo, en CETP, ABCA1, LIPC o SCARB1) se vincularon paradójicamente con mayor riesgo de enfermedad coronaria.18,19 Estos hallazgos indican que la cantidad de cHDL no necesariamente refleja su capacidad protectora.

Sin embargo, esta evidencia debe interpretarse con precaución, porque la mayoría de las variantes genéticas asociadas con cHDL también se asocian con cambios direccionales opuestos en triglicéridos, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) o a ambos, lo que dificulta las estimaciones del efecto del cHDL sobre el riesgo de EVA utilizando aleatorización mendeliana.17–19

Parte de estas discrepancias epidemiológicas puede explicarse por la complejidad intrínseca de las partículas HDL.20,21 Su composición, heterogeneidad y grado de funcionalidad están influenciados por numerosos factores metabólicos e inflamatorios, lo que afecta su capacidad para ejercer acciones protectoras,22–24 así como el propio estilo de vida también modula de forma significativa la funcionalidad de HDL.25 Análisis poblacionales como los del UK Biobank indican que los patrones dietéticos y conductuales se reflejan directamente en la calidad de las partículas HDL, lo que podría explicar la asociación entre determinados niveles plasmáticos de cHDL y el riesgo cardiovascular observado en la práctica clínica.25

Estudios recientes muestran que la inflamación sistémica y la elevación de cLDL deterioran la funcionalidad de HDL,26,27 favoreciendo la formación de partículas disfuncionales. De hecho, los pacientes con infarto agudo de miocardio presentan partículas HDL menos eficaces para promover el eflujo de colesterol y con propiedades antioxidantes e inflamatorias alteradas.27

En este contexto, resulta evidente que la medición aislada del cHDL aporta información limitada. La complejidad estructural y funcional de las partículas de HDL, junto con su susceptibilidad a alteraciones en estados inflamatorios o metabólicos. Algunos estudios han demostrado que valores elevados de cLDL y la inflamación alteran directamente la funcionalidad de las partículas HDL y se asocian a mayor tamaño del infarto de miocardio en modelos animales.26 Igualmente, los pacientes que presentan un primer infarto agudo de miocardio presentan característicamente partículas de HDL disfuncionales, en comparación con los pacientes sin infarto,27 y el eflujo de colesterol se relaciona inversamente con marcadores de inflamación como la proteína C reactiva o la interleuquina-6.28 Esto ha impulsado un cambio conceptual: pasar de considerar HDL como un simple marcador cuantitativo a evaluar su funcionalidad como indicador más preciso de riesgo cardiovascular (fig. 1).

Figura 1.

Línea temporal en la relación entre el cHDL y la enfermedad cardiovascular. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; EVA: enfermedad vascular ateroesclerótica. Las referencias bibliográficas mencionadas en esta figura corresponden a: Nikkilä5; Brunner et al.6; Keys et al.7; Barr et al.8; Carlson et al.9; Durrum et al.10; Gordon et al.12; Di Angelantonio et al.13; Wilkins et al.14; Madsen et al.15; Bowe et al.16; Haase et al.17; Voight et al.18 y Landmesser et al.19.

La evidencia disponible demuestra que el simple aumento de las concentraciones plasmáticas de cHDL no se traduce necesariamente en una reducción del riesgo cardiovascular. Este hallazgo, respaldado por múltiples ensayos clínicos y estudios genéticos, ha puesto de manifiesto en la actualidad que la funcionalidad de las partículas HDL es más relevante que su cantidad. Pero numerosos fármacos se desarrollaron con el objetivo de incrementar el cHDL bajo esta hipótesis inicial, obteniendo resultados negativos o insuficientes.

Las iniciativas para lograr un aumento en los niveles plasmáticos de HDL como medida terapéutica, se remontan a las estrategias de infusión de apolipoproteína A-I (apoA-I) Milano. La apoA-I es la apolipoproteína predominante en la partícula HDL, y se escogió apoA-I Milano porque se había identificado con anterioridad en las partículas de HDL de una familia del norte de Italia que pese a presentar valores bajos de cHDL, no desarrollaba enfermedad cardiovascular. El régimen de administración se basó en estudios experimentales pioneros que demostraron regresión de placa inyectando la fracción HDL-VHDL (sin colesterol), rica en apoA-I.29 La infusión de apoA-I Milano se asoció con regresión del volumen de placa, evaluado mediante ecografía intravascular coronaria.30 Sin embargo, el elevado coste de producción de esta apolipoproteína y la necesidad de administración intravenosa impidieron su comercialización.

Posteriormente, el ácido nicotínico, que había demostrado elevar los niveles de cHDL a través de un mecanismo no completamente conocido, fue investigado en combinación con laropiprant para reducir sus efectos secundarios, pero sin embargo, no logró demostrar beneficio clínico.31

El conocimiento de la vía metabólica del transporte de colesterol a través de distintas lipoproteínas permitió investigar fármacos dirigidos a la inhibición de CETP, proteína encargada de transferir ésteres de colesterol desde HDL hacia LDL y VLDL. Estos fármacos lograron aumentar significativamente las concentraciones de cHDL, sin embargo, este incremento no se tradujo en beneficios clínicos. Este fue el caso de dalcetrapib32 y anacetrapib,33 que elevaron el cHDL pero no redujeron cLDL ni apoB.

Aumentar el cHDL no garantiza eficacia clínica. Los ensayos con inhibidores de CETP revelaron varios aspectos clave, incluyendo la disociación entre aumentar cHDL y mejorar la funcionalidad de HDL. El HDL generado farmacológicamente mostró menor capacidad de eflujo, menor contenido en apoA-I y un fenotipo oxidado, proinflamatorio o disfuncional. Ninguno de los inhibidores de CETP, salvo parcialmente anacetrapib, consiguió reducciones significativas de apoB.32–34

Varios ensayos aleatorizados también demostraron que los miméticos de HDL administrados por infusión aumentan rápidamente las concentraciones plasmáticas de cHDL, pero no reducen la progresión de la ateroesclerosis evaluada mediante ecografía intravascular.34

A pesar de ello, recientemente el estudio AEGIS-II volvió a evaluar la administración semanal de CSL112, una apoA-I humana derivada de plasma, durante las primeras 4 semanas posteriores al infarto agudo de miocardio. Se planteó la hipótesis de que una rápida infusión de apoA-I podría reducir el riesgo de reinfarto, ictus o muerte cardiovascular en los primeros 90 días. Aunque el estudio fue neutro en su objetivo primario, sí observó reducciones en mortalidad y reinfarto, lo que mantiene cierta expectativa respecto a esta estrategia.35

La convergencia de estos resultados condujo a un cambio conceptual clave: elevar cHDL no es un objetivo terapéutico válido por sí mismo. Lo relevante es mejorar la funcionalidad del HDL, aumentar su capacidad de eflujo de colesterol (CEC) y reducir simultáneamente apoB (tabla 1).

Las partículas de HDL tienen varias funciones antiateroescleróticas, incluido el TRC y sus funciones antiinflamatorias, antioxidantes, vasodilatadoras y antitrombóticas.36 Por tanto, los estudios recientes refuerzan el concepto de que las partículas de HDL no son simplemente un transportador de colesterol, sino que poseen varias propiedades funcionales adicionales que pueden desempeñar un papel clave en la EVA37 (fig. 2).

Figura 2.

Funcionalidad de las partículas HDL. ABCA1: transportador de casete de unión a ATP A1; ABCG1: transportador de casete de unión a ATP G1; apoA-I: apolipoproteína A-I; apoA-IV: apolipoproteína A-IV; apoC-I: apolipoproteína C-I; apoC-III; apolipoproteína C-III; apoE: apolipoproteína E; eNOS: sintasa de óxido nítrico endotelial; LDL: lipoproteínas de baja densidad; NF-κB: factor nuclear kappa B; NO: óxido nítrico; PON1: paraoxonasa 1; SR-BI: receptor scavenger clase B tipo I; TRC: transporte reverso de colesterol.

Las partículas de HDL constituyen una familia compleja, integrada por subespecies que difieren en tamaño, densidad, forma, carga y composición, y que experimentan procesos continuos de remodelación en la circulación.38 Esta heterogeneidad explica por qué las HDL no siempre pueden considerarse antiaterogénicas y en determinados contextos pueden volverse disfuncionales o incluso proaterogénicas. A continuación se explican en detalle los marcadores de funcionalidad de las partículas cHDL.

La comprensión de que los niveles plasmáticos de cHDL no reflejan adecuadamente la función biológica de HDL ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias orientadas tanto a mejorar la calidad funcional de la partícula como a reducir simultáneamente las lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB.50,51 En este contexto, ha surgido obicetrapib, un inhibidor potente y selectivo de CETP cuya característica distintiva es su capacidad para reducir de manera sustancial el cLDL, la apoB y la Lp(a), al tiempo que incrementa las subfracciones de HDL con mayor CEC.52–55

A diferencia de sus predecesores torcetrapib, dalcetrapib y anacetrapib, obicetrapib fue desarrollado con el objetivo explícito de optimizar la reducción global del riesgo lipídico, priorizando la disminución de partículas aterogénicas. Esta diferencia conceptual es relevante, ya que la ausencia de reducciones significativas de apoB fue una de las razones principales del fracaso de terapias anteriores53,55 (tabla 2 y tabla 3).

Obicetrapib podría incorporarse en una estrategia integral para reducir el riesgo residual mediante: a) reducción de apoB con estatinas, ezetimibe o inhibidores PCSK9; b) reducción adicional de cLDL y Lp(a) mediante inhibición de CETP, y c) mejora de la funcionalidad de HDL, incluida la CEC.65

Al actuar por una vía metabólica distinta, obicetrapib se puede combinar con otros agentes sin interferencias farmacodinámicas significativas. Este enfoque podría optimizar el control lipídico en los pacientes de muy alto riesgo o con respuesta insuficiente al tratamiento estándar65 (fig. 3).

Figura 3.

Obicetrapib en el abordaje global del tratamiento hipolipemiante. AcetilCoA: acetil coenzima A; CEPT: proteína de transferencia de ésteres de colesterol; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HMGCoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A; IDL: lipoproteína de densidad intermedia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; NPC1L1: Niemann-Pick C1-Like 1; QMh: quilomicrón hepático; QMi: quilomicrón intestinal; tdPCSK9: terapia dirigida a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9.

En conjunto, la evidencia actual apunta hacia un modelo más preciso para la evaluación del riesgo cardiovascular, en el que la funcionalidad del HDL y la reducción de partículas aterogénicas desempeñan un papel complementario. Este enfoque permitirá mejorar la estratificación del riesgo y guiar el desarrollo de terapias más eficaces, especialmente en los pacientes de alto riesgo a pesar del tratamiento convencional.

El cHDL por sí solo no constituye un marcador fiable del riesgo cardiovascular, especialmente en los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. La verdadera relevancia de las partículas de HDL radica en su funcionalidad, es decir, en su capacidad para ejercer acciones antioxidantes, antiinflamatorias y promover el eflujo de colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado. Esta función refleja con mayor precisión su potencial protector que su concentración plasmática.

Los ensayos clínicos han demostrado que aumentar cHDL sin mejorar su calidad funcional no se traduce en una reducción de eventos cardiovasculares, lo que obliga a un cambio de paradigma tanto en la investigación como en la práctica clínica. Evaluar la funcionalidad del HDL y su interacción con las lipoproteínas aterogénicas se perfila como un enfoque más útil para la estratificación del riesgo y la monitorización terapéutica.

En este contexto, obicetrapib representa una estrategia innovadora al combinar una potente reducción de lipoproteínas que contienen apoB y Lp(a) con una mejora en la calidad funcional del HDL. No obstante, será necesario confirmar en estudios basados en eventos clínicos si estos efectos bioquímicos se traducen en una reducción sostenida de la morbimortalidad cardiovascular.

El artículo ha sido realizado por los autores con una beca no condicionada de Menarini, sin que haya influido en el contenido ni en las conclusiones del manuscrito.

No se ha utilizado la inteligencia artificial para la elaboración del artículo.

La coordinación del manuscrito ha estado a cargo de R. Fernández-Olmo y A. Cordero. Todos los autores han participado en la elaboración, revisión y aprobación del artículo. L. Badimon ha realizado la revisión del artículo como experta.

Todos los autores han recibido una beca no condicionada de Menarini, sin que haya influido en el contenido ni en las conclusiones del manuscrito. R. Fernandez-Olmo ha recibido honorarios no relacionados con el manuscrito de por Novartis, Sanofi, Amgen, Menarini, MSD, Novo Nordisk y Recordati. A. Cordero ha recibido honorarios no relacionados con el manuscrito de AstraZeneca, AMGEN, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, Boehringer Ingelheim, MSD, Daiichy Sankio, Novartis, Novo Nordisk, Lilly Sanofi y Amarin.