Los pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca avanzada (ICA) no candidatos a tratamientos avanzados tienen un mal pronóstico. El objetivo de este estudio fue describir patrones de uso y seguridad de la infusión ambulatoria intermitente de levosimendán en pacientes mayores de 75años con ICA como opción de tratamiento comparándolos con pacientes menores de 75años.
MétodosSe realizó un análisis retrospectivo multicéntrico en el que participaron 23 hospitales terciarios (enero de 2015-septiembre de 2020). Se recogieron en total 404 pacientes (37% mayores de 75años y 63% menores de 75años). Los pacientes debían estar bajo tratamiento médico óptimo. Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) de inicio o pacientes sometidos a algún procedimiento que mejorase el pronóstico tras el inicio de levosimendán.
ResultadosMediante un modelo de regresión de Cox se observó que la respuesta al año (definido como ausencia de muerte, ingreso por IC o visita no planificada por IC) no difirió entre los pacientes. La administración de levosimendán tuvo que retirarse con mayor frecuencia en los pacientes mayores de 75años por falta de eficacia y efectos secundarios (40,7% retirado), pero esto no se relacionó con un aumento en los tratamientos del desfibrilador automático implantable 1año antes y 1año después de la administración del medicamento.
ConclusionesEl registro LEVO-D añade información a la escasa evidencia científica sobre el pronóstico actual de pacientes ancianos con ICA y sugiere que el levosimendán es una opción segura que puede reducir los reingresos y visitas urgentes por IC.
Elderly patients with advanced heart failure (AHF) who are not candidates for advanced treatments have a poor prognosis. The objective of this study is to describe patterns of use and safety of intermittent ambulatory infusion of levosimendan in patients older than 75years with AHF as a treatment option, compared to patients younger than 75years.
MethodsA multicenter retrospective analysis was performed involving 23 tertiary hospitals (January 2015-September 2020). A total of 404 patients were enrolled (37% older than 75years and 63% younger than 75years). Patients had to be on optimal medical treatment. Patients with onset heart failure (HF) or patients undergoing any procedure that would improve prognosis after starting levosimendan were excluded.
ResultsA Cox regression model showed that 1-year response (defined as absence of death, HF admission, or unplanned HF visit) did not differ between patients. Levosimendan administration had to be discontinued more frequently in patients older than 75years due to lack of efficacy and side effects (40.7% discontinued), but this was not associated with an increase in implantable cardioverter-defibrillator therapy 1year before and 1year after drug administration.
ConclusionsThe LEVO-D registry adds information to the current limited scientific evidence on the prognosis of elderly patients with AHF and suggests that levosimendan is a safe option that can reduce readmissions and emergency visits for HF.
De acuerdo con el estudio Framingham, cohortes escandinavas y otros estudios, la prevalencia de la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) aumenta con la edad, alcanzando una prevalencia del 10% en mayores de 80años. La causa principal de morbimortalidad en pacientes ancianos se debe a la IC crónica1. Los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada (ICA) que no son candidatos a trasplante cardíaco (TxC) o dispositivos de asistencia ventricular izquierda de larga duración (DAVI) tienen un mal pronóstico, situación que se presenta en la mayoría de los pacientes mayores de 75años con ICA. Cuando se alcanza esta etapa, una situación presente en el 1-10% de la población con IC aguda, aliviar los síntomas, mejorar la funcionalidad y reducir las hospitalizaciones son tan importantes como cualquier beneficio potencial en la mortalidad para los pacientes ancianos1. El levosimendán es un fármaco inotrópico particularmente atractivo para la administración intermitente en pacientes ambulatorios gracias a la duración del efecto de sus metabolitos (hasta 10-14días), lo que facilita su administración2. El registro LEVO-D describió los patrones de uso, seguridad y factores relacionados con la respuesta a infusiones intermitentes de levosimendán en pacientes con ICA que no son candidatos para tratamientos avanzados, mostrando que este fármaco puede ser útil en este escenario. En el análisis que se presenta en este trabajo se busca evaluar los resultados específicos en pacientes mayores de 75años y compararlos con los más jóvenes, dado que existe una falta de evidencia científica sobre el uso de levosimendán en la población anciana.
MétodosEl LEVO-D es un estudio multicéntrico retrospectivo de pacientes mayores de 18años diagnosticados de ICA, no candidatos para TxC o DAVI. Participaron 23 hospitales terciarios en España que contaban con una unidad especializada o avanzada de IC. El protocolo del estudio se aprobó por los comités de ética de cada centro participante, autorizando su realización sin necesidad de consentimiento informado, dada la naturaleza del estudio. Se llevó a cabo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki y las regulaciones locales y nacionales. Se incluyeron pacientes que recibieron al menos una dosis de levosimendán ambulatorio entre el 1 de enero de 2015 y el 1 de septiembre de 2020. Los pacientes debían estar bajo el tratamiento médico óptimo según su médico tratante. Se excluyeron los pacientes con IC de novo o aquellos que se sometieron a cualquier procedimiento que pudiera mejorar el pronóstico o el resultado clínico (revascularización coronaria, reparación o reemplazo valvular, implantación de dispositivos de resincronización cardíaca o cualquier otro procedimiento a criterio del investigador). Se incluyeron tanto pacientes que previamente recibieron levosimendán u otros inotrópicos, como pacientes hospitalizados. La IC de novo se definió como el primer episodio de IC que llevó al diagnóstico de esta condición. El tratamiento médico óptimo se definió según las guías actuales y no incluyó inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa2 (iSGLT2), ya que los pacientes de este registro provienen de una era pre-iSGLT2 en IC con fracción de eyección reducida.
Recolección de datos y seguimientoLos datos basales (clínicos y de tratamiento) se recopilaron el día de la primera dosis de levosimendán, con la presión arterial y la frecuencia cardíaca medidas antes de administrar el medicamento. Se siguió a los pacientes según los protocolos locales del hospital y bajo el criterio de su médico. Los eventos de seguimiento se actualizaron hasta junio de 2021.
LevosimendánSe exploraron los patrones de uso de levosimendán. Se analizó la «estrategia de levosimendán», así como la dosis del medicamento por administración. Se clasificó la variable «estrategia de levosimendán» en una de estas categorías: rescate, número fijo de dosis y sine die. La categoría de rescate se definió como la administración de levosimendán tras la evidencia de deterioro clínico del paciente sin un protocolo preespecificado. El número fijo se definió como un número fijo de dosis durante un periodo preespecificado. Sine die se consideró cuando el medicamento se comenzó y se administró de manera intermitente con un periodo preespecificado entre dosis sin plan de detenerlo en ningún momento. Se analizó la estrategia inicial y si esta se modificó durante el seguimiento. Se exploró cómo se administró este medicamento en cada infusión. Como se evidenció que la dosificación por administración era muy diversa entre centros, se definió «dosis alta» cuando el paciente recibió al menos 6,25mg del medicamento por administración, y «dosis baja» cuando se administraron menos de 6,25mg.
Definiciones y eventosSe analizaron las variables recogidas en el estudio LEVO-D (muerte por cualquier causa, muerte cardiovascular, hospitalizaciones de emergencia por IC y visitas no planificadas por IC sin admisión) en grupos menores y mayores de 75años durante el periodo de seguimiento de un año. Se definió como «respondedores» a aquellos pacientes que estaban vivos un año después del tratamiento con levosimendán sin ingresos urgentes por IC o visitas hospitalarias no planificadas debido a IC. Como criterio de seguridad, se analizaron los tratamientos con desfibrilador automático implantable (DAI) (choques o estimulación antitaquicardia [ATP]) durante el año anterior y posterior a recibir al menos una dosis de levosimendán. También se documentó la retirada de levosimendán debido a efectos secundarios, futilidad o cualquier otra razón. Se definió «retirada» cuando se decidió activamente no administrar más dosis de levosimendán, independientemente de la situación clínica.
Análisis estadísticoLos resultados se expresaron como media±desviación estándar, medianas (rango intercuartílico [RIC]) o porcentajes, según el tipo de variable. Las diferencias estadísticas se analizaron con la prueba t de Student (distribución gaussiana), la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney (distribución no gaussiana), la prueba no paramétrica de McNemar o χ2 según corresponda. Se realizaron análisis de supervivencia simples con curvas de Kaplan-Meier y se utilizó la prueba de rango logarítmico para evaluar la significancia estadística. Se utilizó el análisis de regresión logística univariada para analizar los datos demográficos, clínicos, de laboratorio o ecocardiográficos y su relación con los resultados clínicos. Las variables con un valor de p<0,10 en un análisis de regresión logística univariada se incluyeron en el análisis multivariado y se creó un modelo de regresión de Cox para predecir los tres resultados medidos: supervivencia general, supervivencia a 1año y respuesta a 1año. La variable relacionada con la decisión activa de no administrar más levosimendán no se incluyó en el modelo, ya que probablemente reflejaba más factores de confusión que el efecto real de detener el medicamento. Las variables cuantitativas se dicotomizaron para crear la puntuación LEVO-D con aquellas variables significativas en el análisis multivariado. La dicotomización se basó principalmente en la relevancia clínica. La magnitud relativa de los coeficientes de regresión del modelo de las variables estadísticamente significativas en el modelo multivariado final se utilizó para calcular la puntuación LEVO-D. Los datos faltantes se gestionaron mediante imputaciones múltiples de todos los parámetros relevantes en toda la población. Se utilizó la versión 25 de SPSS para las imputaciones múltiples utilizando la función automatizada. Se estableció un límite del 20% para los datos faltantes para excluir variables con datos faltantes excesivos. Los resultados se expresaron como razón de riesgo (HR) con intervalo de confianza del 95% (IC95%). Un valor de p<0,05 se consideró significativo.
ResultadosDatos demográficos y basalesSe incluyó a 402 pacientes con ICA, tratados de manera óptima y no candidatos a tratamientos avanzados de IC. El 37% de los pacientes tenían 75años o más (grupo O75), con una mediana de edad de 79,5años (RIC: 76,4-82,6), y el 63% tenían menos de 75años (grupo U75), con una mediana de edad de 63,5años (RIC: 53,2-73,8). En comparación con el grupo U75, los pacientes del grupo O75 recibieron menos antagonistas de receptores mineralocorticoides (ARM) (n=148 [60,1%] frente a n=254 [75,1%]; p=0,002), menos dispositivos DAI (n=148 [35,8%] frente a n=254 [66,5%]; p<0,0001) y con mayor frecuencia estaban en clase funcional avanzada de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) (n=148 [NYHAIV 18,2%] frente a n=254 [NYHAIV 9,8%]; p=0,01). El grupo O75 recibió con menor frecuencia dosis altas del medicamento por administración (n=148 [51,4%] frente a n=254 [67,3%]; p=0,002). La puntuación MAGGIC fue significativamente peor en el grupo O75 (n=148 [30,9±5,3] frente a n=254 [25,1±5,3]; p<0,0001) (tabla 1).
Análisis estadístico de los datos demográficos y basales
| Datos demográficos y basales | <75 años (254) | ≥ 75 años (148) | p |
|---|---|---|---|
| Edad | 63,5±10,3 | 79,5±3,11 | <0,0001 |
| Seguimiento (meses) | 658,1±532,6 | 478,9±385,9 | <0,0001 |
| Muerte | 49,2% | 58,1% | 0,08 |
| Índice de masa corporal | 26,6±5,5 | 25,7±3,5 | 0,07 |
| Varones | 78,3% | 81,1% | 0,51 |
| Tabaquismo | 9,1% | 4,1% | 0,07 |
| Hipertensión arterial | 62,2% | 79,7% | <0,0001 |
| Dislipemia | 61% | 73,6% | 0,01 |
| Diabetes mellitus tipo 2 | 46,9% | 52,7% | 0,26 |
| EPOC | 24,4% | 22,3% | 0,63 |
| Fibrilación/aleteo auricular | 58,7% | 64,2% | 0,27 |
| Etiología | 0,10 | ||
| Miocardiopatía dilatada | 28,8% | 24,3% | |
| Cardiopatía isquémica | 48% | 60,1% | |
| Hipertensión pulmonar | 2,8% | 1,4% | |
| Otros | 20,9% | 18,4% | |
| Ablación de TV | 7,5% | 4,1% | 0,17 |
| Anticoagulación | 66,5% | 74,8% | 0,08 |
| Bloqueadores beta | 81% | 75% | 0,15 |
| IECA/ARA-II | 38,4% | 41,5% | 0,54 |
| ARNI | 35,6% | 30,8% | 0,33 |
| MRA | 75,1% | 60,1% | 0,002 |
| Estatinas | 67,6% | 77,6% | 0,035 |
| Diuréticos de asa | 95,3% | 97,3% | 0,32 |
| Tiazidas | 27,7% | 24,3% | 0,46 |
| Digoxina | 19,7% | 17,6% | 0,60 |
| Amiodarona | 24,6% | 20,4% | 0,33 |
| Combinación hidralazina-nitratos | 11,5% | 5,4% | 0,04 |
| Ivabradina | 20,5% | 11,7% | 0,03 |
| Dispositivo TRC | 34,3% | 25,2% | 0,06 |
| DAI | 66,5% | 35,8% | <0,0001 |
| Tratamientos DAI apropiados (TV) en el año anterior | 15,4% | 13,2% | 0,69 |
| Reparación de borde a borde mitral | 8,7% | 6,8% | 0,52 |
| Hospitalizaciones por IC en el año previo | 79,5% | 75,5% | 0,37 |
| Visitas por IC sin hospitalización en el año previo | 48% | 52,5% | 0,52 |
| Clasificación NYHA | 0,05 | ||
| II | 8,7% | 8,1% | |
| III | 81,5% | 73,6% | |
| IV | 9,8% | 18,2% | |
| Puntuación MAGGIC | 25,1±5,3 | 30,9±5,3 | <0,0001 |
| PAS | 105,3±14,9 | 108,6±16,3 | 0,04 |
| FC | 73,2±12,9 | 73,55±14,9 | 0,78 |
| Hemoglobina (g/dl) | 12,7±2,1 | 12,5±1,7 | 0,21 |
| Linfocitos (%) | 19,5±10,1 | 20,4±8,3 | 0,46 |
| Urea | 85,1±51,0 | 103,1±49,6 | 0,002 |
| Creatinina | 1,5±0,8 | 1,7±0,6 | 0,005 |
| CrCl (ml/min) | 56,7±25,8 | 43,9±18,1 | <0,0001 |
| Sodio | 138,3±4,1 | 139,1±4,4 | 0,07 |
| Potasio | 4,2±0,6 | 4,3±0,6 | 0,69 |
| Bilirrubina | 1,2±0,9 | 1,1±0,6 | 0,73 |
| Albúmina | 3,9±0,5 | 3,9±0,6 | 0,41 |
| Ácido úrico | 8,5±2,9 | 7,7±2,5 | 0,04 |
| Colesterol total | 136,6±42,2 | 130,1±35,1 | 0,17 |
| NT-proBNP | 8.573±10.209 | 11.332±13.904 | 0,04 |
| FEVI (%) | 26,7±9,8 | 28,8±0,6 | 0,03 |
| Diámetro telediastólico VI | 64,1±9,9 | 61,8±8,1 | 0,02 |
| FEVD moderada-grave | 44,5% | 28,2% | <0,001 |
| TAPSE | 14,8±4,5 | 15,3±4,1 | 0,30 |
| PSAP | 51,0±16,3 | 51,9±14,8 | 0,63 |
| Insuficiencia mitral III-IV | 27,1% | 24,9% | 0,28 |
| Insuficiencia tricuspídea III-IV | 19,8% | 22,8% | 0,53 |
| Levosimendán dosis alta | 67,3% | 51,4% | 0,002 |
| Mortalidad por todas las causas al año | 22,4% | 34,5% | 0,009 |
| Hospitalizaciones por IC al año | 38,2% | 39,9% | 0,74 |
| Visitas por IC sin ingreso al año | 19,3% | 27,7% | 0,05 |
| Respondedor al año | 45,7% | 39,9% | 0,26 |
| Tratamiento DAI en el primer año tras levosimendán | 16,6% | 15,1% | 0,80 |
ARA-II: antagonista del receptor de la angiotensina II; ARNI: inhibidor de la neprilisina y el receptor de la angiotensina; CrCl (ml/min): aclaramiento de creatinina; DAI: desfibrilador automático implantable; EPOC: enfermedad pulmónar obstructiva crónica; FC: frecuencia cardíaca; FEVD: fracción de eyección del ventrículo derecho; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardíaca; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; MAGGIC: Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure; MRA: antagonistas de los receptores mineralocorticoides; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipo B); PAS: presión arterial sistólica; PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar; TAPSE: desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo; TRC: terapia de resincronización cardíaca; TV: taquicardia ventricular; VI: ventrículo izquierdo.
Los pacientes del grupo O75 presentaban mayor porcentaje de historia de hipertensión arterial (n=148 [79,7%] frente a n=254 [62,2%]; p<0,0001), peor función renal (evaluada mediante la ecuación Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) (n=148 [43,9±18,1] frente a n=254 [56,7±25,8]; p<0,0001) y niveles séricos de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipo B) (NT-proBNP) (n=148 [11.332±13.904] frente a n=254 [8.573±10.209]; p=0,04), pero mejor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (n=148 [28,8±0,6] frente a n=254 [26,7±9,8]; p=0,03) y cifras de presión arterial sistólica en el momento de la primera administración (tabla 1 y tabla 2).
Análisis estadístico de los datos de la ecocardiografía y del laboratorio
| Variables en la ecuación | B | SE | Wald | Df | Sig. | Exp(B) | IC 95% para Exp(B) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Inferior | Superior | |||||||
| FC | 0,016 | 0,008 | 4,236 | 1 | 0,040 | 1,016 | 1,001 | 1,031 |
| NT-proBNP | 0,000 | 0,000 | 3,308 | 1 | 0,069 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| DAI | 0,258 | 0,227 | 1,292 | 1 | 0,256 | 1,295 | 0,829 | 2,021 |
| NA | −0,006 | 0,025 | 0,064 | 1 | 0,801 | 0,994 | 0,947 | 1,043 |
| Antagonistas de aldosterona | 0,406 | 0,227 | 3,179 | 1 | 0,075 | 1,500 | 0,961 | 2,343 |
| Edad 75 | −0,242 | 0,214 | 1,278 | 1 | 0,258 | 0,785 | 0,515 | 1,195 |
| FEVI | 0,005 | 0,013 | 0,130 | 1 | 0,718 | 1,005 | 0,979 | 1,031 |
| NYHA IV | 0,115 | 0,267 | 0,186 | 1 | 0,667 | 1,122 | 0,665 | 1,894 |
| Urea | −0,002 | 0,002 | 0,709 | 1 | 0,400 | 0,998 | 0,994 | 1,002 |
| Hb | −0,088 | 0,055 | 2,576 | 1 | 0,108 | 0,916 | 0,823 | 1,020 |
| HTA | 0,239 | 0,230 | 1,084 | 1 | 0,298 | 1,271 | 0,809 | 1,994 |
| Retirada_NO_por mejoría | 0,991 | 0,228 | 18,912 | 1 | 0,000 | 2,694 | 1,724 | 4,211 |
| Bloqueadores beta | −0,131 | 0,244 | 0,287 | 1 | 0,592 | 0,877 | 0,543 | 1,416 |
| Número de visitas no programadas | 0,018 | 0,017 | 1,155 | 1 | 0,283 | 1,019 | 0,985 | 1,053 |
| Amiodarona | 0,525 | 0,222 | 5,601 | 1 | 0,018 | 1,690 | 1,094 | 2,611 |
a Multivariado respondedor al año.
B: coeficiente de regresión; DAI: desfibrilador automático implantable; Df: grados de libertad; Exp(B): exponencial de B; FC: frecuencia cardíaca; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; Hb: hemoglobina; HTA: hipertensión arterial; IC95%: intervalo de confianza del 95%; NA: sodio; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipoB); NYHA clase funcional de la New York Heart Association; SE: error estándar del coeficiente; Sig: significación; Wald: estadístico Wald.
El seguimiento fue más corto en el grupo O75 que en el grupo U75 (días, n=148 [478,9±385,9] frente a n=254 [658,1±532,6]; p<0,0001), al igual que la supervivencia media (días, n=148 [765,6±68,5] frente a n=254 [1.406,1±135]; p<0,001); la mortalidad por todas las causas al año fue mayor (n=148 [34,5%] frente a n=254 [22,4%]; p=0,009) en el grupo O75 (tabla 1). Sin embargo, el estado respondedor a 1año no difirió entre los grupos (n=148 [39,9%] frente a n=254 [38,2%]; p=0,74). Cabe señalar que el 79,7% de los pacientes ingresaron en el hospital o tuvieron una visita urgente no planificada por IC el año anterior a la administración de levosimendán, siendo el evento compuesto muerte/ingreso/visita no planeada al año de la administración significativamente inferior (n=148 [79,7%] frente a n=254 [39,9%], p<0,0001). El levosimendán tuvo que ser retirado con mayor frecuencia en el grupo O75 que en el grupo U75 debido a futilidad y efectos secundarios (40,7% retirado; por futilidad n=148 [54,2%] frente a n=254 [36,2%]; p=0,01 y por efectos secundarios n=148 [11,9%] frente a n=254 [6,4%]; p=0,02), pero esto no se relacionó con un aumento en los tratamientos DAI 1año antes y 1año después de la primera administración del fármaco (n=148 [13,2%] frente a n=254 [15,2%]; p=0,39) (tabla 1). Dada la naturaleza de este estudio, la futilidad se definió a criterio clínico del médico tratante; por tanto, la falta de respuesta al fármaco tuvo un carácter subjetivo. Los efectos adversos más relevantes descritos como causantes de la retirada del levosimendán fueron: hipotensión arterial (se registró un evento en el grupo U75 [n=254] frente a ningún evento de hipotensión arterial en el grupo O75 [n=148]) y la presencia de arritmias ventriculares (se registraron 4 eventos en el grupo U75 [n=254] frente a 3 eventos en el grupo O75 [n=148]).
En el trabajo inicial del registro LEVO-D se construyó un modelo multivariante para identificar factores relacionados de forma independiente con mortalidad por todas las causas y probabilidad de respuesta al año con levosimendán. Basado en el modelo multivariado previamente creado, se observó que tener más de 75años no se relacionó de manera independiente con la «no respuesta» al levosimendán a un año (OR=0,78; IC95%: 0,51-1,19; p=0,26) (fig. 1). Además, se encontró que el tratamiento con levosimendán en pacientes mayores de 75años (O75, n=148) se asoció a una reducción cercana al 50% del número total de hospitalizaciones por IC (hospitalización previa a la administración 75,5% frente a hospitalización tras administración de levosimendán ambulatorio 39,9%) y las visitas no planificadas por IC (visitas por IC el año previo a la administración de levosimendán 52,5% frente a visitas por IC el año posterior a la infusión 27,7%) (tabla 1).
Discusión
La ICA en el paciente ambulatorio se caracteriza, entre otros aspectos, por la persistencia de síntomas en clase funcionalIII-IV de la NYHA, a pesar del tratamiento médico óptimo. La prevalencia de la ICA ha aumentado en las últimas décadas debido al envejecimiento de la población y a los avances en los tratamientos farmacológicos y de dispositivos que permiten prolongar la supervivencia hasta edades más avanzadas3. En este estadio de la enfermedad, los pacientes no candidatos a TxC o DAVI presentan un pronóstico especialmente desfavorable, con alta mortalidad, hospitalizaciones frecuentes y mala calidad de vida. Uno de los principales factores limitantes a la hora de plantear tratamientos avanzados en pacientes con ICA es la edad de los mismos. En este contexto, tratamientos como el levosimendán con objeto de mejorar los síntomas y reducir el tiempo en el hospital se usan como una opción terapéutica paliativa en muchos hospitales de nuestro medio.
Históricamente, la mayoría de los estudios sobre levosimendán se centraron en su administración intravenosa en el entorno hospitalario en pacientes agudos y relativamente jóvenes. En los últimos años, no obstante, se ha explorado su uso en infusiones intermitentes ambulatorias para pacientes con ICA4-7. A pesar de ello, en la actualidad no se dispone de evidencia científica sólida acerca del uso de este fármaco en pacientes ancianos (mayores de 75años) con ICA no candidatos a tratamientos avanzados, al estar esta población claramente infrarrepresentada en los estudios fundamentales del fármaco.
El presente artículo deriva de los datos de la serie multicéntrica más grande en la vida real sobre IC terminal tratada con infusiones ambulatorias periódicas de levosimendán (registro LEVO-D)4. Este subanálisis describe el uso en la vida real de levosimendán paliativo centrándose en la población mayor de 75años, describiendo tanto las dosis y estrategias utilizadas como los resultados obtenidos y reflejando la realidad de la práctica clínica de este perfil de pacientes que reciben levosimendán como tratamiento paliativo, centrando el objetivo principal en el control sintomático (definido como visitas por IC) y la reducción de hospitalizaciones por IC. Con la cautela de tratarse de un registro retrospectivo, los resultados de este estudio nos muestran datos favorables en relación con el empleo de levosimendán en este perfil de pacientes, especialmente en cuanto a su perfil de seguridad en cuanto a eventos arrítmicos, en el que no hubo diferencias con pacientes más jóvenes. Asimismo, el tratamiento con levosimendán parece tener un impacto positivo en la reducción de las visitas no programadas por IC y en las hospitalizaciones, lo cual puede repercutir directamente en la mejoría de la calidad de vida percibida por el paciente, aspecto de especial importancia en pacientes ancianos bajo tratamiento paliativo. En este trabajo no se encontraron diferencias en cuanto a la posibilidad de respuesta al levosimendán entre los grupos de edad estudiados. Esto sugiere que el tratamiento con este fármaco puede ser igualmente efectivo en pacientes añosos para reducir los reingresos y las visitas urgentes al hospital por IC. El impacto del levosimendán en las descompensaciones de IC que requieren asistencia médica, como se muestra en este trabajo, se alinea con los datos de pequeños ensayos aleatorizados y un número limitado de estudios retrospectivos en todo el espectro de ICA. El registro RELEVANT-HF5 muestra algunas similitudes con nuestro trabajo, aunque estudió una población más pequeña, más joven y de menor riesgo, con alrededor del 40% siendo candidatos a tratamientos avanzados. A pesar de estas diferencias, la tasa comparable de muerte/TxC/DAVI izquierda a un año fue del 24%, similar a la de la cohorte LEVO-D. El ensayo LION-HEART6 pudo reducir el riesgo de muerte/hospitalización por IC, principalmente debido a menos hospitalizaciones por IC. Este resultado es consistente con nuestros resultados y con los del ensayo LAICA7, que utilizó un protocolo diferente de infusión de levosimendán en 24horas. Estos ensayos incluyeron a pacientes más jóvenes que eran candidatos a tratamientos avanzados. No obstante, otros trabajos, como el LevoRep8 y el más reciente LeoDOR9, no encontraron beneficio con estas pautas de levosimendán intermitente, lo cual podría sugerir que existen perfiles de pacientes, todavía por aclarar, que podrían no beneficiarse de esta estrategia terapéutica.
La necesidad de evidencia para el uso de fármacos específicamente en pacientes añosos lo es por el aumento del riesgo de efectos secundarios por las condiciones específicas de esta población y por el aumento de riesgo de interacciones medicamentosas, al estar con gran frecuencia polimedicados. Además, este aumento de riesgo de efectos adversos aumenta en pacientes frágiles, y esto es relevante en los pacientes con IC, ya que tanto la fragilidad como la IC aumentan con la edad, por lo que no es infrecuente que convivan en el mismo individuo10. La fragilidad se ha identificado como un predictor independiente de la mortalidad en pacientes con IC, especialmente en aquellos de edad avanzada a través de diferentes mecanismos, como la disminución de la reserva funcional, la sarcopenia, la inflamación crónica o la resistencia a los tratamientos convencionales por aparición de mayor número de efectos secundarios11. Existe evidencia de que entre el 15% y el 45% de los pacientes con IC pertenecen al grupo de fragilidad, y hasta un 30% se engloban en el grupo de pre-fragilidad12. Nuestro trabajo muestra que los pacientes mayores de 75años presentaron una mayor mortalidad total al año y el levosimendán se retiró con relativa mayor frecuencia debido a la aparición de efectos secundarios, como era de esperar en esta población, donde sin duda una gran mayoría de pacientes cumplían criterios de fragilidad. Sin embargo, estos efectos secundarios no fueron frecuentes y no se relacionaron con una mayor probabilidad de tratamientos DAI en el primer año tras la administración de levosimendán.
En definitiva, este subanálisis del registro LEVO-D proporciona evidencia adicional de que levosimendán puede ser una opción terapéutica eficaz y segura en pacientes ancianos con ICA, especialmente en aquellos con síntomas persistentes a pesar del tratamiento estándar.
LimitacionesEste es un estudio retrospectivo, por lo que está sujeto a sesgos inherentes. Los datos no se obtuvieron en tiempos predefinidos y cada centro utilizó sus propios protocolos de administración de levosimendán y seguimiento de pacientes. No se ha descrito la fragilidad como una variable ni se ha analizado el beneficio del tratamiento. El estado funcional en pacientes ancianos es un factor de riesgo independiente para los efectos adversos de múltiples enfermedades. Por lo tanto, sería beneficioso realizar estudios que proporcionen más evidencia científica al respecto que permitan a los médicos ajustar los tratamientos de IC, incluyendo levosimendán, según dicho estado previo.
ConclusionesEste análisis del registro LEVO-D muestra que el levosimendán es una opción segura para pacientes con IC avanzada mayores de 75años no candidatos a TC o DAVI, pudiendo reducir los reingresos y las visitas urgentes por IC a un año sin diferencias con pacientes más jóvenes.
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A pesar de los avances en el tratamiento de la IC, el arsenal terapéutico disponible se reduce de forma drástica en pacientes con ICA.
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El tratamiento con fármacos inotrópicos como último tratamiento puede ser una opción en pacientes no candidatos a tratamientos avanzados (TxC o DAVI).
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La administración ambulatoria de levosimendán se relaciona con una reducción de los eventos de IC, con buen perfil de seguridad.
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Este subanálisis del registro LEVO-D añade información a la escasa evidencia científica actual sobre el pronóstico de pacientes ancianos con ICA no candidatos a tratamientos avanzados. Este estudio retrospectivo sugiere que levosimendán es una opción segura en pacientes mayores de 75años, ya que puede reducir los reingresos y las visitas no planificadas por IC al no mostrar diferencias estadísticamente significativas respecto a la respuesta de la infusión ambulatoria de levosimendán en pacientes con ICA menores de 75años.
El registro LEVO-D es un registro iniciado por investigadores. Orion Pharma proporcionó financiación para la creación de la base de datos en línea, pero el diseño del estudio, la inclusión de variables, la recogida de datos y el análisis de los mismos las realizaron de manera independiente los investigadores.
Consideraciones éticasEl protocolo del estudio se aprobó por los comités de ética de cada centro participante, autorizando su realización sin necesidad de consentimiento informado, dada la naturaleza del estudio. Se llevó a cabo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki y las regulaciones locales y nacionales. Teniendo en cuenta el diseño del estudio, no fue necesario seguir las directrices SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificialNo se ha empleado inteligencia artificial en la elaboración de este estudio.
Contribución de los autoresLos investigadores son los responsables de la creación del registro LEVO-D. Han contribuido en la elaboración de la base de datos, la recogida de datos, el análisis estadístico, la elaboración de tablas y gráficos y la redacción del manuscrito. Todos los autores cumplen las características definidas por el International Committee of Medical Journal Editors.
Conflicto de interesesD. Dobarro Pérez, J. González Costello, J. de Juan Bagudá y F. de Frutos Seminario han recibido honorarios de ponencias incentivadas por Orion. El resto de autores no presenta ningún conflicto de intereses que declarar.
AgradecimientosEl autor de correspondencia, el D. Dobarro Pérez, agradece la participación para la elaboración de este manuscrito a todos los autores, en especial miembros de Spanish LEVO-D Registry (J. de Juan Bagudá, J. González Costello, F. de Frutos Seminario) y C. Rodríguez Pascual, que han colaborado activamente en la creación de la base de datos en línea, en la redacción del manuscrito y en la elaboración del análisis estadístico.
