La fibrilación auricular (FA) aumenta significativamente el riesgo de presentar complicaciones tromboembólicas1. El tratamiento antitrombótico, mediante una adecuada anticoagulación, es necesario en la mayoría de los pacientes con FA no valvular (FANV) para disminuir este riesgo2,3.

Durante décadas se han empleado los antagonistas de la vitamina K (AVK) con este fin4. Sin embargo, los AVK tienen numerosos inconvenientes, que han limitado su uso en la práctica clínica5. Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) superan la mayoría de las limitaciones de los AVK6,7. Además, en un metaanálisis de los cuatro ensayos clínicos con los ACOD, se demostró que en pacientes con FANV, en comparación con warfarina, los ACOD se asociaban con un menor riesgo de ictus, ictus hemorrágico, muerte por cualquier causa y hemorragia intracraneal8. Desde la introducción de los ACOD en la práctica clínica en el año 2009, su uso ha ido aumentando de manera progresiva9. En aquellos países donde más ha aumentado el empleo de los ACOD, se ha observado una mayor reducción en la incidencia de ictus10.

El último ACOD en ser aprobado para la prevención del ictus o la embolia sistémica en pacientes con FANV6,7 ha sido el edoxabán 60 mg, con reducción de dosis a 30 mg en caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min), peso corporal ≤ 60 kg, o uso concomitante de inhibidores potentes gp-P (dronedarona, eritromicina, ciclosporina, ketoconazol). El estudio ENGAGE AF-TIMI 48 mostró que el edoxabán fue no inferior a la warfarina en eficacia con un mejor perfil de seguridad11. Aunque el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 incluyó un elevado número de pacientes, son necesarios los estudios de vida real para poder conocer si los resultados de dicho ensayo clínico se reproducen en la práctica clínica7,12.

El estudio Edoxaban Treatment in routine clinical practice for patients with atrial fibrillation in Europe (ETNA-AF-EUROPE) es un registro prospectivo, internacional y multicéntrico, cuyo principal objetivo es determinar la seguridad y efectividad del edoxabán en pacientes no seleccionados con FANV tratados con edoxabán en la práctica clínica13–15. El estudio ETNA-AF-EUROPE mostró basalmente que en Europa el edoxabán se prescribe fundamentalmente en población anciana con un elevado riesgo tromboembólico y numerosas comorbilidades. Además, algo más del 83% de los pacientes recibieron la dosis de edoxabán de acuerdo con la ficha técnica14. En el presente trabajo se muestran los resultados del primer año de seguimiento de los pacientes reclutados en España, comparándolos con los del resto de Europa.

El diseño del registro ETNA-AF-EUROPE se ha descrito previamente13–15. Se trata de un estudio internacional, multicéntrico, prospectivo, de no intervención, posautorización, con un seguimiento de cuatro años. En el registro -AF-Europa se incluyó a pacientes adultos, de ambos sexos, no seleccionados con FANV tratados con edoxabán, provenientes de 10 países europeos (Alemania, Austria, Bélgica, España, Holanda, Irlanda, Italia, Portugal, Reino Unido y Suiza). El estudio fue aprobado por los comités éticos locales de cada centro. Antes de entrar en el registro, todos los pacientes debieron firmar el consentimiento informado por escrito.

Los pacientes fueron incluidos por médicos de diferentes especialidades (40% cardiólogos, 40% médicos de atención primaria, 20% internistas y otras especialidades), la mayoría en el ámbito ambulatorio (80%). El reclutamiento duró aproximadamente un año por país. En el momento de la inclusión, los pacientes estaban tomando o estaba previsto que fuesen a tomar edoxabán. Al ser un estudio de no intervención, el inicio del tratamiento, la dosificación y los cambios durante el seguimiento, así como las pruebas complementarias que se pudiesen realizar durante el mismo, respondieron únicamente a criterios del investigador, y no a requerimientos del patrocinador (Daiichi Sankyo). Tras la visita basal, las visitas de seguimiento se realizan conforme a la práctica clínica, mínimo anualmente, durante cuatro años. El primer paciente se incluyó en el último trimestre de 2016.

Basalmente, a partir de la historia clínica y la entrevista con el paciente se recogieron datos sobre variables biodemográficas, riesgo tromboembólico (CHA2DS2-VASc) y hemorrágico (HAS-BLED), factores de riesgo cardiovascular, enfermedad cardiovascular y dosis de edoxabán. La definición de fragilidad se dejó a la discreción del médico tratante. También se analizó si la dosis de edoxabán se había prescrito conforme a la ficha técnica (reducción de dosis en caso de aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min, peso ≤ 60 kg o tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la glicoproteína P [P-gp]).

Durante el seguimiento se registraron las complicaciones tromboembólicas (cualquier ictus, ictus isquémico, ictus hemorrágico, ataque isquémico transitorio), y hemorrágicas (hemorragia mayor definida por la International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH], hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante, hemorragia intracraneal), infarto de miocardio y mortalidad (por cualquier causa y cardiovascular). Todos los datos se registraron en un cuaderno de recogida de datos electrónico específicamente diseñado a tal fin.

Tanto en los datos basales como en los eventos durante el seguimiento se comparó los datos obtenidos en los pacientes incluidos en España con los del resto de Europa.

De los 13.980 pacientes incluidos al inicio del estudio, 13.224 (94,6%) tenían un seguimiento completo durante el primer año, y estos son los que fueron finalmente incluidos para el presente análisis. De ellos, 824 (6,2%) pertenecen a España.

En España, basalmente, la edad media fue de 73,9 ± 9,9 años, el 45,8% eran mujeres, el 45,8% tenían FA paroxística y el 12,7% fueron considerados frágiles. En cuanto al riesgo tromboembólico y hemorrágico, el CHA2DS2-VASc y el HAS-BLED medio fueron 3,2 ± 1,4 y 2,3 ± 1,0, respectivamente. Los factores de riesgo cardiovascular y las enfermedades asociadas fueron frecuentes, siendo la hipertensión arterial (75,7%), la enfermedad renal crónica (20,5%) y la cardiopatía isquémica (11,9%) las más frecuentes. Con respecto a las dosis prescritas de edoxabán, el 75,4% tomaba edoxabán 60 mg y el resto (24,6%), edoxabán 30 mg. En total, el 84,2% tomaba la dosis correcta de edoxabán de acuerdo con la ficha técnica (el 8,6% tomaba edoxabán 60 mg con la dosis no recomendada, y el 7,2% edoxabán 30 mg con la dosis no recomendada) (tabla 1).

En comparación con la población total del estudio (sin los pacientes de España), los pacientes incluidos en España tenían una mayor proporción de sujetos ≥ 85 años (14,1% frente a 10,2%; p = 0,02), más FA persistente de larga duración o permanente (32,3% frente a 21,2%; p < 0,01), diabetes (27,1% frente a 21,7%; p = 0,01), antecedentes de ictus isquémico (8,9% frente a 5,8%; p < 0,01) e insuficiencia cardiaca (9,7 frente a 5,7%; p < 0,01), y una mayor fragilidad (12,7% frente a 10,5%; p = 0,04), pero menos cardiopatía isquémica (11,9% frente a 21,6%; p < 0,01) y un menor peso (77,5 ± 14,7 kg frente a 81,2 ± 17,4 kg; p < 0,01). Además, el riesgo tromboembólico fue mayor en España (CHA2DS2-VASc ≥ 2: 90,2% frente a 87,5%; p = 0,02), pero menor el riesgo hemorrágico (HAS-BLED ≥ 3: 40,4% frente a 49,2%; p < 0,01). No hubo diferencias significativas en cuanto a la dosis de edoxabán prescrita (tabla 1).

Se analizaron los eventos durante el primer año de seguimiento. En España, la incidencia anualizada de cualquier ictus o embolia sistémica fue del 0,75% (intervalo de confianza del 95% [IC95%] 95%, 0,28-1,64%), de ictus isquémico del 0,5% (IC95%, 0,14-1,29%), de mortalidad cardiovascular del 1,63% (IC95%, 0,87-2,79%), de hemorragia mayor del 1,39% (IC95%, 0,69-2,48%) y de hemorragia intracraneal del 0,13% (IC95%, 0,00-0,70%) (tabla 2).

Con respecto a los eventos durante el seguimiento, en comparación con la población total del estudio (sin los pacientes de España), la incidencia anualizada del compuesto de hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante fue superior en España (3,56% frente a 2,26%; p = 0,02), sin diferencias significativas en el resto de los eventos tromboembólicos, hemorrágicos o mortalidad (tabla 2).

El estudio ETNA-AF-EUROPE es el registro más importante realizado hasta la fecha, que analiza no solo el perfil clínico de los pacientes con FANV que están tomando edoxabán en la práctica clínica, sino también los eventos hemorrágicos y tromboembólicos a lo largo de cuatro años de seguimiento13,14. Globalmente, el estudio ETNA-AF-EUROPE mostró que en Europa edoxabán se prescribe fundamentalmente en población anciana con un elevado riesgo tromboembólico y numerosas comorbilidades14. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 también se incluyó a pacientes mayores con un elevado riesgo tromboembólico11. Recientemente se han publicado otros estudios con un número menor de pacientes que han analizado el empleo de edoxabán en la práctica clínica, mostrando datos parecidos16,17. En consecuencia, los datos del registro ETNA-AF-EUROPE son representativos de la población europea con FANV que toman edoxabán en la práctica clínica.

El 6,2% de los pacientes incluidos en el registro ETNA-AF-EUROPE provienen de España. En comparación con la población total del estudio, en los pacientes provenientes de España había una mayor proporción de sujetos ≥ 85 años, más diabetes, antecedentes de ictus isquémico e insuficiencia cardiaca, y con un mayor riesgo tromboembólico. Estudios realizados en España acerca del uso de los ACOD en la práctica clínica muestran que se suelen emplear en población mayor, con múltiples comorbilidades y un elevado riesgo tromboembólico18,19. Igualmente, nuestro registro muestra que en España el edoxabán se prescribe en población de edad avanzada, con un riesgo tromboembólico y hemorrágico de moderado a grave.

De manera global, aproximadamente el 84% de los pacientes tomaba la dosis correcta de edoxabán de acuerdo con la ficha técnica, sin diferencias significativas de España respecto al resto de Europa. Estas cifras son, en general, superiores a las encontradas con otros ACOD20. Esto es importante, porque una dosificación inadecuada de los ACOD se asocia con un mayor riesgo de presentar complicaciones21, si bien esto no se pudo analizar debido al bajo número de eventos ocurridos en este subgrupo de pacientes.

En cuanto a los eventos al año de seguimiento, estos fueron muy bajos (ictus isquémico: 0,56%; hemorragia mayor: 1,06%; hemorragia intracraneal: 0,26%; mortalidad cardiovascular: 1,62%), sin diferencias relevantes dependiendo de si los pacientes provenían de España o del resto de Europa. De forma similar, en un pequeño estudio de vida real realizado en población anciana, la incidencia de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas también fue baja en los pacientes tratados con edoxabán 60 mg (1,5% en ambos casos)22. En el estudio pivotal ENGAGE AF-TIMI 48, la incidencia de ictus isquémico, hemorragia mayor, hemorragia intracraneal y mortalidad cardiovascular fue 1,25, 2,75, 0,39 y 2,74, respectivamente11. Por lo tanto, si el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 demostró que el edoxabán 60/30 mg tenía un mejor perfil de eficacia y seguridad que la warfarina11, los estudios de vida real, y en particular el registro ETNA-AF-EUROPE, parecen indicar que en la práctica clínica los eventos tromboembólicos y hemorrágicos son todavía menos frecuentes.

En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, en comparación con la warfarina, el tratamiento con edoxabán 60/30 mg se asoció con un menor riesgo de eventos adversos cardiacos mayores de manera significativa, y una tendencia no significativa a presentar menos infarto de miocardio11. En el registro ETNA-AF-EUROPE la incidencia de infarto de miocardio fue muy baja (0,52%). Recientes estudios experimentales han observado que el edoxabán mejora el remodelado vascular y tiene propiedades antioxidantes, lo que podría explicar en parte estos resultados23,24. Esto es relevante, ya que los pacientes con FA tienen aumentado el riesgo de infarto de miocardio25.

El estudio tiene algunas limitaciones que es necesario comentar. En primer lugar, es un estudio observacional, de un solo brazo, sin grupo comparador, por lo que podría generar algún tipo de sesgo de selección, y esto limitaría la extrapolación de los resultados. Sin embargo, el alto número de pacientes incluidos de diferentes países europeos, el seguimiento prolongado y la metodología estricta a la hora de recoger los datos pueden reducir este inconveniente. Aunque el estudio está siendo patrocinado por Daiichi Sankyo, el patrocinador no ha tenido ninguna influencia ni en el manejo de los pacientes por parte de los investigadores, ni en los resultados del estudio.

El registro ETNA-AF-EUROPE incluye una amplia muestra de pacientes con FANV tratados con edoxabán en la práctica clínica. Los pacientes tratados con edoxabán son pacientes mayores y tienen un riesgo tromboembólico y hemorrágico moderado-alto. Al año de seguimiento la incidencia de hemorragia, ictus y muerte son bajas. Comparado con los países del resto de Europa, en España no existen diferencias relevantes en cuanto a la incidencia de hemorragia mayor, tromboembólicas o mortalidad.

Este estudio ha sido financiado por Daiichi Sankyo.

Todos los autores han contribuido significativamente a la concepción, diseño o adquisición de datos, o al análisis e interpretación de datos. Todos los autores han participado en la redacción, revisión o revisión del manuscrito y han aprobado su envío.

J.A. Muñoz-Robles y D. Oliver-Miñarro son empleados de Daiichi Sankyo España.